双阴性证据有试验质量和暴露前提
2021 年，Celerion 的 Robert M. Lester 在 Clinical Pharmacology in Drug Development 发表综述，讨论 2020 年 E14/S7B 问答草案及相关 FDA 网络研讨会。文章关注如何把非临床试验与人体 QT 数据整合，判断药物的致心律失常风险。
综述所说的“双阴性”，指药物的体外 hERG 钾通道抑制试验和动物体内 QT 试验均给出阴性结果。这里的阴性需要可靠的检测条件：hERG 安全裕度应与同条件测量的已知风险参照药比较，体内试验则要具备足够敏感性，并覆盖相关原药和代谢物暴露。
这些结果可以参与特定临床研究设计的判断，但还需要人体心电图及其他心脏安全资料。作者区分了双阴性证据支持的低风险判断与完全没有风险，并提醒还可能出现不确定或较低风险的测定结果，难以仅按阳性、阴性二分。
人源心肌模型补充单一通道检测
hERG 编码与心室复极有关的钾通道。综述指出，膜片钳可测药物对相应电流的抑制效力，再与临床相关暴露比较。不同实验条件可使结果发生变化，因此试验质量和参照药物的测量条件会影响安全裕度的解释。
人诱导多能干细胞来源心肌细胞（human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hiPSC-CM）或新鲜分离的人心室肌细胞，可提供多种离子电流共同作用下的结果。动作电位、细胞外场电位，以及早期后除极或触发活动等指标，有助于解释其他测定中的风险信号。该综述把这些心肌试验作为补充证据，未将其列为所有提交都必须完成的测定。
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整合模型仍需说明输入、终点和适用范围
作者要求风险模型明确终点、适用范围与局限，并预先说明分析计划和实验数据进入风险判断的方式。模型还应量化输入变异，解释预测与致心律失常机制的联系，再与临床资料共同评估。
综述同时指出，当时仍需明确可接受的 hERG 安全裕度、如何排除假阴性，以及不同补充测定在整体证据中的权重。文章反映的是这一历史阶段对数据整合和试验质量的讨论，尚未给出适用于所有药物的统一规则。