同一细胞库用于比较多种疾病表型
2012 年 6 月 28 日，Cell Stem Cell 发表一项亨廷顿病患者来源神经细胞模型研究。8 个研究组围绕患者与对照来源的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC），比较 HTT 基因 CAG 重复扩增相关的代谢、电活动、钙稳态和细胞死亡表型。研究旨在辨明哪些细胞与终点能稳定检出差异，为后续药物筛选选择模型。
联盟建立了 14 条 iPSC 细胞系，其中 8 条用于本文不同实验。细胞经神经方向分化后仍可检测到正常及突变亨廷顿蛋白。多数细胞系的 CAG 重复长度只出现轻微变化，但一条较长重复细胞系随传代略有增加。因此，细胞系名称、克隆和培养阶段都需要与实际检测结果对应。
不同终点反映不同的重复长度关系
在神经祖细胞中，HD60 和 HD180 相关模型均表现出细胞黏附减弱、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）含量降低，ATP 与二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的比值也降低。这些指标可以区分患者模型与对照，但没有简单地随重复长度增加而逐级加重。另一些指标的异常主要在较长重复模型中显现；不同检测终点与 CAG 重复长度的关系有所不同。
钙稳态提供了另一种表现。研究在谷氨酸刺激后观察到与 CAG 扩增长度有关的分级反应；慢性谷氨酸暴露还加重了较长重复模型的钙稳态紊乱。与之相比，部分细胞存活和营养因子撤除反应主要集中在长重复模型。研究者据此指出，检测方法的灵敏度、动态范围和所用细胞类型，会共同影响可见的重复长度差异。
分化路线和细胞组成会改变死亡表型
较短分化路线下，HD180 相关培养物在约 2 周时未见自发放电神经元，随后出现明显细胞死亡；其他联盟成员用成像和凋亡相关标志检测重现了这一现象。研究改用较长、偏向纹状体的分化路线后，避免了此前约 3 周出现的大范围死亡。观察细胞死亡时，分化路线也决定了模型能够维持多久。
较长路线得到的培养物仍是混合细胞群。神经元相关标志阳性细胞最多约占 10%，纹状体相关标志 DARPP-32/Bcl11B 阳性细胞最多约占 5%；培养批次和细胞系之间的差异较大，难以仅用单个时间点判断患者与对照是否不同。纵向追踪则显示，HD60 和 HD180 相关细胞的累计死亡风险高于对照，让研究者能够观察随时间积累的变化。
撤除营养因子后，不同死亡终点的结果并不相同
脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）撤除实验尤其体现这种条件依赖性。纵向追踪中，HD180i.7 细胞在撤除 BDNF 后，与对照相比仍有更高死亡风险；但若与该细胞系自身保留 BDNF 的条件比较，撤除后的死亡风险比（hazard ratio，HR）为 1.22，未达到统计学显著性（p=0.08）。前一项比较反映患者与对照模型的差异，后一项则专门评价撤除 BDNF 的影响。
另一些实验用核固缩和 caspase 活性观察死亡，检出了较长重复模型的明显反应，但 HD60 的克隆反应较不一致。其中 caspase 实验还同时移除了影响内源 BDNF 表达的其他培养成分，因此各终点需要按各自条件解释。反过来，提高 BDNF 供给可降低 HD180i.7 的累计死亡风险，HR 为 0.67，但仍未回到对照水平；对照细胞没有出现显著变化。
模型选择要同时考察细胞材料与检测终点
这项研究归纳出 3 种关系：某些表型随 CAG 扩增长度呈分级变化，某些主要见于最长扩增模型，另一些则在不同疾病扩增长度中相似地出现。比较不同重复长度时，需要选择能反映这类差异的指标；观察细胞死亡时，培养路线、克隆及随访方式又会影响能否检出反应。
研究还在分化前后及应激条件下检查了突变亨廷顿蛋白包涵体，均未观察到其形成，但其他检测已出现细胞功能异常与死亡。作者认为，这可能与人类疾病中包涵体形成需要较长时间有关。这一结果也说明，包涵体、代谢变化和死亡是不同层面的表型，模型用途需要结合所选终点判断。