心脏离子通道资料与临床 ECG 的对应
2025 年 12 月 21 日，Clinical and Translational Science 发表 FDA 团队的离子通道研究。文章针对已有通道资料与临床心电图（electrocardiogram，ECG）或促心律失常表现不完全对应的药物，重新进行膜片钳测量，并单独检查部分主要代谢物。
本研究采用与国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation，ICH）S7B 问答 2.1 最佳实践一致的检测思路。研究以具体药物的数据检查：怎样的实验条件和资料组成，有助于解释已知的临床信号。
氯喹、洛匹那韦与利托那韦的多通道作用
团队重新测量氯喹（chloroquine）、洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir）对不同心脏电流的作用。在当前检测中，氯喹对内向电流与 hERG 电流的阻断范围更接近；洛匹那韦和利托那韦对钙电流的阻断，也比早期比较资料显示的更强。
作者将新的阻断曲线与既有的 QTc、PR 和 QRS 间期变化比较，分析多种心脏电流受到抑制时，临床心电图中的对应表现。
药物损失与溶解状态影响实际暴露
团队测量部分 hERG 实验中的药物浓度，发现灌流装置中的药物损失。洛匹那韦与利托那韦还具有有限溶解度，溶液中沉淀与已溶解药物需要区分。 hERG 检测中，氯喹、洛匹那韦和利托那韦的平均损失分别约为 19%、38% 和 24%，按实测暴露校正后得到的阻断效力也随之改变。
论文为便于比较不同实验室的旧资料，仍以名义浓度绘制部分多通道曲线，同时另报告暴露核对结果。
重新测量 Vanoxerine 的通道作用
Vanoxerine 的既有文献曾报告不同的多通道作用轮廓。当前研究发现其对 hERG 的阻断强于所比较的内向电流阻断；作者认为，这种相对作用与此前临床心律失常信号较为一致。
这一部分还结合已发表的人 iPSC 心肌细胞结果讨论功能对应。
团队以维拉帕米（verapamil）和雷诺嗪（ranolazine）作功能比较。维拉帕米对 hERG 与钙电流的阻断范围较接近；雷诺嗪则对 hERG 与晚钠电流表现出相近的阻断效力。这些内向与外向电流共同受抑的特征，与其已有临床心电变化相对应，也为解释 vanoxerine 以 hERG 作用为主的轮廓提供参照。
母药之外，主要代谢物可能参与 hERG 阻断
研究另比较阿司咪唑（astemizole）及去甲基阿司咪唑、利培酮（risperidone）及帕利哌酮（paliperidone）、克拉霉素（clarithromycin）及 14-羟基克拉霉素的 hERG 作用。作者同时检查阻断效力和临床暴露，判断主要代谢物对总作用的贡献。
对阿司咪唑和利培酮，纳入主要代谢物后，作者估计的 hERG 安全裕度（safety margin）减小。利培酮由仅考虑母药的 160 降至合并帕利哌酮后的 11；克拉霉素合并主要代谢物时，由 29 变为 23，变化较小。
以阿司咪唑为例：按论文采用的临床暴露与相加作用假设，仅考虑母药时，hERG 安全裕度估计为 210；纳入去甲基代谢物后为 3。
如何估算母药与代谢物对 hERG 的总阻断作用
团队根据母药与代谢物的结构相似性，假设两者在 hERG 通道上的结合位点重叠，再按竞争性抑制的相加作用估算它们对通道的总阻断作用。
上述计算使用文献中的临床最高血药浓度。由于缺少足够的对应心电资料，研究尚未按引起同样程度 QTc 延长的暴露条件统一计算安全裕度。代谢物和部分钙、钠电流实验中的实际药物浓度也没有核验，这些因素会影响不同检测结果的直接比较。
通道测量重复性与心肌功能的转化研究
论文指出，不同实验条件可能改变药物与通道的相互作用，同一实验室重复检测也会出现数值波动。重复性资料是解释这些差别的背景。
作者建议将膜片钳、人源心室肌细胞及临床资料结合，进一步确定内向电流需要受到多大程度的抑制，才能减轻 hERG 阻断相关的促心律失常风险。