两种 GBA1 突变背景进入同一比较
发表于 Brain 的原始研究用患者诱导多能干细胞建立中脑类器官，分别取材于 1 位携带单等位基因 GBA1 L444P 变异的帕金森病患者，以及 1 位携带双等位基因 L444P 变异、同时患戈谢病和帕金森病的患者。研究还设置三个 GBA1 野生型健康供者来源的对照细胞系。作者在模型中观察多巴胺能神经元变化、糖脂积累和 α-突触核蛋白病理，并进一步比较两种作用于葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase）相关通路的化合物。
在未处理模型中，2 种患者来源类器官都呈现多巴胺能神经元减少，以及具有路易体病理特征的 α-突触核蛋白沉积。单等位和双等位变异的模型提供了不同的 GCase 功能缺损背景，也让同一药物在两种模型中的反应可以分开观察。
氨溴索改善部分酶活与神经元读数
研究用氨溴索处理类器官后，各细胞系的 GCase 蛋白量均有所增加。单等位 L444P 模型的 GCase 酶活恢复至正常水平，双等位模型的酶活则没有显著变化。2 种患者来源模型的葡糖基神经酰胺含量均未因氨溴索处理而下降。
多巴胺能神经元读数也有差别：单等位模型中的神经元损失得到改善；双等位模型的存活率虽有上升趋势，但未达到统计学显著性。氨溴索处理后，2 种患者来源模型中耐蛋白酶 K 的 α-突触核蛋白聚集体数量和面积均减少。蛋白聚集改善与神经元存活改善，在这两种模型中呈现不同结果。
GZ667161 降低糖脂及蛋白聚集，但未保住神经元数量
作者还用实验性葡糖基神经酰胺合成酶抑制剂 GZ667161 处理相同类型的中脑类器官。处理后，葡糖基神经酰胺降至检测不到的水平，耐蛋白酶 K 的 α-突触核蛋白聚集减少，Synapsin III 水平也下降；不过，突变模型中 α-突触核蛋白的总量未发生变化。相比之下，2 种患者来源模型中的多巴胺能神经元数量没有得到维持。
两种化合物由不同环节作用于 GCase 相关通路，在模型中呈现共同的蛋白聚集读数与不同的细胞存活结果。这使患者来源中脑类器官不仅能显示药物是否改变病理标志物，也能同时检查这种变化是否延伸至神经元终点。研究使用的是 2 位患者的细胞来源与特定处理条件；其读数仍属于体外模型观察。