胎脑组织模型用于比较基因型与药物反应
2024 年 1 月发表于 Cell 的研究，报告了直接取自人胎脑组织的类器官（fetal brain organoids，FeBOs）。荷兰和新加坡的研究者建立了可持续扩增的模型，并进一步比较特定基因型的体外药物反应。
药敏部分包括野生型 FeBOs、TP53 失活模型，以及 TP53、PTEN、NF1 三基因失活模型，后者简称 TPN，是作者用于胶质母细胞瘤建模的组合。研究结合荧光图像与基于三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的活力测量，观察药物处理后的变化。
克隆扩增使药敏模型更一致
研究先检查了多能干细胞来源脑类器官中的突变细胞。不同类器官之间，突变细胞所占面积比例与突变区域大小存在较大差异，这会增加后续药敏比较的难度。
胎脑来源 TPN 克隆模型可扩增为多个类器官，突变细胞所占面积更一致，大小变异也较小。图 7J 展示了 100 个类器官相对于平均值的大小分布，为模型扩增后的一致性提供了测量依据。
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Nutlin-3a 与曲美替尼的反应模式不同
图 7K 以处理 7 天后的 ATP 活力结果比较不同基因型。Nutlin-3a 使野生型 FeBOs 的活力下降，而 TP53 失活及 TPN 模型对该药反应较弱。这个结果与作者提出的 TP53 状态影响 Nutlin-3a 反应的预期一致。
曲美替尼抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）。在这项比较中，TPN 模型的活力明显下降，野生型与 TP53 单基因失活模型的下降较小。两种药物的反应模式表明，基因型明确的类器官可用于比较不同药理作用下的活力变化。
研究还用阿法替尼和依维莫司获得剂量反应曲线，并报告类器官之间的变异较小。这些实验展示了模型用于体外药物比较的可行性。
模型仍受组织来源与成熟程度限制
作者指出，这类模型仍依赖胎脑组织。研究考察的发育窗口为孕 12–15 周，神经元分化、电生理特征和更有序的组织层次仍需改进；不同脑区的成熟条件也有待优化。
原文将扩增后的基因型模型用于体外功能筛查，并把扩大组织发育窗口、研究更多脑区以及从患病组织建立模型，列为后续方向。