FDA QSP 草案：首次人体剂量如何由机制模型和人源数据支持

先明确人体最小生物学效应

FDA 在 2026 年 6 月发布定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）相关指南草案，讨论如何据此选择首次人体试验中达到最小预期生物学效应水平（minimum anticipated biological effect level，MABEL）的剂量。QSP 用数学模型描述药物、靶点和生物系统之间的作用，草案将其作为整合实验资料、支持剂量论证的一种方法。

MABEL 关注的是预期在人体产生最小可测生物学作用的暴露或剂量。受体结合、靶点占有、细胞激活和细胞因子释放等资料，都可能参与这一判断。它与根据动物毒性确定剂量的思路有所不同，尤其适合需要谨慎评估早期人体药理反应的产品。草案并未要求所有药物统一采用同一种 QSP 模型。

人源数据决定哪些生物过程应写入模型

模型需要先回答一个明确问题：某种人体暴露如何引起靶点结合、下游信号变化及可观察的生物学反应。草案建议说明使用情境，包括药物、受试人群、拟支持的决策，以及模型结果在剂量选择中占多大分量。所要评价的后果越严重、决策越依赖模型，对模型可信度的要求也越高。

人体与动物的靶点表达、结合和功能可能不同。对具有明显种属特异性的生物药，人源细胞或组织中的结合与功能数据尤其重要。已有临床经验、同类药物资料、体外结果和相关动物资料可以共同用于模型，但各类数据代表的生物过程与适用范围需要逐项说明。

研究者还需交代为什么选择这些方程和参数，哪些机制已有数据支持，哪些部分采用了假设。对于模型未描述的潜在脱靶作用或反馈过程，草案建议说明省略原因，并在可行时比较纳入这些过程的其他模型结构，检验预测是否明显改变。

校准数据与验证数据要分开说明

草案把模型实现是否正确和模型能否反映生物学分别评价。前者包括计算实现、单位、方程及程序行为的检查；后者需要比较预测与独立实验或临床数据。仅能拟合用于估计参数的数据，尚不足以说明模型具备外部预测能力。

因此，报告需要分别列出校准资料和验证资料，说明数据的来源、选用理由与可比性。验证对象应与模型拟支持的用途一致：若用模型预测人体的细胞激活，仅验证动物中的药代曲线并不能完整支持该用途。

敏感性分析用于辨认哪些参数明显影响结果。草案建议同时考虑参数和模型结构的不确定性，例如靶点数量、反应强度或某条信号过程的描述是否改变剂量判断，并报告这些变化对预测范围及剂量论证的影响。

预测不一致时，重新评价剂量与模型

QSP 用于解释不同证据如何共同支持剂量选择。对缺少临床先例的新靶点，如果 QSP 与传统方法给出的剂量估计不一致，草案建议采用更保守的起始剂量。对于危及生命的疾病，也需权衡患者长期处于治疗不足剂量的风险；高于绝对 MABEL 的起始方案需要提供相应依据。

首次人体试验获得药代和药效资料后，模型可进一步修正。若出现原模型未包含的生物学反应，需要重新评价结构与适用性；临床前的模型评价与后续更新相互衔接。草案由此把剂量选择与后续学习放在同一个持续评价过程中。

监管报告需要让关键假设和数据能够核查

草案鼓励尽早与 FDA 沟通模型用途，包括在临床试验申请前或模型引导的药物开发会议中讨论关键问题。报告内容应包括模型结构、方程与单位、程序版本、数据依据、参数及其范围，另列校准与验证结果、敏感性分析和临床更新计划。

这些资料让审评者能够判断模型的哪些部分可靠、哪些结论依赖尚未确认的假设。QSP 可利用人源体外资料，并有潜力减少对动物数据的依赖；但它是否足以支持特定剂量决策，仍需按具体使用情境评价。本文所述文件为指南草案。