转化后的肺癌细胞，需要重新比较药物反应
部分携带表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）异常的肺腺癌，在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗后会呈现小细胞肺癌的神经内分泌特征。这样的表型转化可伴随原有靶向治疗失效。沈阳药科大学与河南省肿瘤医院等中国团队在 Proceedings of the National Academy of Sciences 报道，利用转化细胞模型研究这一耐药过程。
研究将组蛋白甲基转移酶 EHMT2 作为候选干预靶点。作者提出，EHMT2 可降低分泌型卷曲相关蛋白 1（secreted frizzled-related protein 1，SFRP1）的表达，继而激活 WNT/β-catenin 信号。患者样本比较纳入转化前肺腺癌 3 份和转化后小细胞肺癌 5 份，其中包含 1 例配对样本；组织中的 EHMT2 与 SFRP1 表达结果与细胞模型相应。
体外两药联用恢复厄洛替尼敏感性
团队先在已发生神经内分泌转化的细胞中加入研究用 EHMT2 抑制剂 UNC0638。48 小时后的蛋白检测显示，SFRP1 表达增加，细胞核内的 β-catenin 减少，与作者提出的通路变化方向一致。
药效部分采用 UNC0638 与厄洛替尼的梯度组合，处理 2 周，比较细胞存活与克隆形成。两药联用恢复了转化细胞对厄洛替尼的敏感性，与 SFRP1 增加、核内 β-catenin 减少的蛋白结果相应。
论文在 T-PC9 与 T-827 等转化细胞中开展评价，主要考察：已经发生表型转化并对原有治疗耐受的细胞，能否在抑制 EHMT2 后重新对厄洛替尼作出反应。
移植瘤中的组合效应因药物而异
在细胞来源移植瘤中，厄洛替尼单药未显著减缓肿瘤生长；研究用另一 EHMT2 抑制剂 UNC0642 单独处理时，T-PC9 和 T-827 模型的肿瘤生长抑制率分别为 23.8% 与 52.5%。与厄洛替尼合用后，分别达到 43.2% 与 72.5%。两类移植瘤对应每组 4 只和 5 只小鼠。
形态、组织染色和蛋白分析还显示，UNC0642 处理后神经内分泌相关标志及增殖标志发生变化。不过，另一项比较并未沿着相同方向：伊立替康单药可抑制 T-PC9 移植瘤生长，加入 UNC0642 后，这种抑制作用反而减弱。
作者在讨论中同时指出，EHMT2 抑制会降低细胞对伊立替康和依托泊苷的敏感性。同一通路干预对厄洛替尼及这两种化疗药产生不同影响，因此研究需分别比较各药物单用与联用后的反应。
表达关系提供预后线索，模型仍缺少肿瘤微环境
研究还用公开临床数据探索 EHMT2 与 SFRP1 的预后关系。SFRP1 单独高低与预后没有显著关系；在 SFRP1 高表达者中，EHMT2 低表达组的预后较好。作者据此提出联合观察两者的可能性，但没有在独立临床队列中验证转化预测能力。
作者指出，转化细胞模型仍难完整呈现患者肿瘤微环境及异质性。细胞与移植瘤结果支持进一步研究 EHMT2 相关药物组合；相应标志物的转化预测用途与治疗策略，仍属于作者提出的后续研究方向。