肾小管的流动和通透性进入动态计算
药物的肾清除率受到肾小球滤过、肾小管重吸收与主动分泌共同影响。华盛顿大学药学院在 CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 报道一套 35 室动态肾脏模型，目标是把体外通透性测量与人体肾脏的分段结构、流量和 pH 变化结合起来，预测药物从血液进入尿液后的去向。
模型按近端小管、亨利袢、远端小管和集合管划分肾脏通道，并将各段进一步拆成管腔、细胞和血管部分。肾小球负责未结合药物的滤过，药物可在不同肾小管段进行双向被动扩散。与只用一个平均肾脏参数的计算相比，这一结构可呈现药物沿肾小管流动时浓度与通透性条件的变化。
近端小管在模型中又分成 3 段，亨利袢分为下降与上升两段，集合管依次分为多个部分。每一段分别有流经管腔、细胞和血管的药物量，允许研究者观察药物在肾脏不同位置的浓度变化。模型使用人体肾脏结构与生理资料设定流量和体积，也需要把体外测得的通透性按表面积换算。
46 种药物检验体外通透性数据的预测表现
研究者用 46 种中性、酸性、碱性和两性药物检验模型，并汇集各药物可获得的体外通透性数据。用每种药物的多份通透性测量分别计算，46 种中有 40 种至少出现一个与临床肾清除率相差不超过 2 倍的预测；若对同一种药物的多份预测取均值，则为 37 种。
按均值计算，46 种中有 45 种落在临床值的 3 倍范围内；整体绝对平均倍数误差为 1.59。作者还按药物的电离类别和净重吸收／净分泌特征分组，净重吸收组的预测总体较准。体外通透性实验之间可出现明显差异，因此同一药物使用不同测量值时，模型给出的肾清除率也会不同。
46 种药物包括 11 种中性、12 种碱性、9 种酸性和 14 种两性化合物。用临床观察值与未结合药物的滤过量比较，研究者另分出 32 种净重吸收药物和 14 种净分泌药物；前者的平均预测中有 26/32 落在 2 倍范围内，后者为 11/14。该分组反映测试集中的实际清除机制差别，不是各类别的独立外部验证。
转运体和尿液 pH 的实例拓展模型用途
在主要的 46 种药物比较之外，研究者分别用对氨基马尿酸和西咪替丁，演示如何把转运体介导的主动分泌加入模型。对氨基马尿酸的转运参数从已发表体外研究换算而来，但肾内转运体的实际表达量和分段分布资料不足；这两个实例展示模型纳入主动分泌后的计算方式；用于更广泛药物预测还需要相应的转运体参数和检验数据。
团队还以美金刚和水杨酸为例，模拟尿液 pH 变化对药物电离、被动扩散及肾清除率的影响。两种药物的主动分泌参数部分借助已观察到的清除率进行拟合，因此，这些实例主要检验模型能否重现随尿液条件改变的趋势；前述 46 种药物比较则主要依据体外通透性数据检验预测表现。
转运体的位置也会改变模拟结果。研究者在对氨基马尿酸和西咪替丁的演示中，分别假设主动分泌均匀分布于近端小管各段，或集中在某一段；集中设置时，预测的清除率通常较低。由于肾小管各段转运体表达量缺少足够的定量资料，这一比较强调了模型对空间定位参数的敏感性。
从模型表现回到测量与生理参数
研究者为体外测量的细胞表面积设置了换算因子，并用中性药物数据选择具体数值；这一步影响重吸收程度及最后的肾清除率预测。作者也指出，肾小管各段 pH 梯度的人体直接测量仍有限，转运体定量和不同体外测量来源都可能影响后续模型扩展。
这项研究的主要信息在于，将不同类别药物的通透性数据放进分段动态模型，可以比较肾清除率的预测误差；主动分泌、尿液 pH 和流量变化则提供了进一步建模的方向。它与此前只处理被动重吸收的简化模型相比，增加了动态流动和多过程模拟，但各部分的证据强度取决于所用体外参数和临床参照数据。
资料来源之间的体外通透性测量差别可超过一个数量级。若在药物筛选时输入的通透性值本身不稳定，模型结构再细，也会得到不同的清除率预测。作者把这一变异与净分泌药物总体更容易被低估同时列出，提示后续使用要分别改进实验输入和主动转运参数，而不宜只用一个总误差评价所有化合物。