
供者代表性与细胞模型的药物用途
美国斯坦福大学(Stanford University)与 Greenstone Biosciences 研究者在 2023 年 The Journal of Clinical Investigation 观点文章中,讨论人源细胞怎样覆盖不同个体的药物反应。作者把遗传背景对药物代谢、作用靶点和相互作用的影响,作为扩大临床前模型供者范围的理由。
人群中不同的遗传背景、环境经历和疾病特征会共同影响药物反应。作者因此主张,人源模型应在保留可研究的细胞功能之外,纳入更多不同背景的细胞系,观察药效与毒性响应的差异。
细胞库覆盖不同疾病、性别与族群
文章称,截至 2023 年秋季,斯坦福心血管研究所(Stanford Cardiovascular Institute)已保存超过 2,000 条诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)系,来源包括健康个体以及携带常见或罕见疾病相关变异的患者,涉及不同性别与族群。
作者同时讨论类器官、工程化心脏组织和器官芯片,用多种细胞和空间结构表现组织功能。文章也明确指出,当时这些三维技术还不适合直接在芯片或培养皿上开展临床试验。
混合培养与单细胞分析扩大评价范围
大量细胞系分别测试,需要更多时间和培养空间;更复杂的三维模型又常难以达到高通量所需的实验规模。供者多样性与组织复杂性因此带来两种同时存在的扩展难题。
作者介绍把多条细胞系共同培养的“cell villages”思路,并利用供者原有的遗传差异,将单细胞 RNA 或染色质可及性测序的信息对应回原供者。这样有望在同一实验中区分多个遗传背景的表达响应,用于更大范围的临床前药效和毒性研究。
大规模药物评价仍是作者提出的方向
作者希望将药效与毒性评价扩展至数百乃至数千条人源 iPSC 细胞系,并把大规模“培养皿内试验”列为后续发展方向。