不同背景的人源细胞共同用于药物评价,再按供者区分反应的概念关系图。
多供者细胞进入药物评价,并区分不同供者的响应。概念示意。(J&E Bio 原创)(J&E Bio)

供者代表性与细胞模型的药物用途

美国斯坦福大学(Stanford University)与 Greenstone Biosciences 研究者在 2023 年 The Journal of Clinical Investigation 观点文章中,讨论人源细胞怎样覆盖不同个体的药物反应。作者把遗传背景对药物代谢、作用靶点和相互作用的影响,作为扩大临床前模型供者范围的理由。

人群中不同的遗传背景、环境经历和疾病特征会共同影响药物反应。作者因此主张,人源模型应在保留可研究的细胞功能之外,纳入更多不同背景的细胞系,观察药效与毒性响应的差异。

细胞库覆盖不同疾病、性别与族群

文章称,截至 2023 年秋季,斯坦福心血管研究所(Stanford Cardiovascular Institute)已保存超过 2,000 条诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)系,来源包括健康个体以及携带常见或罕见疾病相关变异的患者,涉及不同性别与族群。

作者同时讨论类器官、工程化心脏组织和器官芯片,用多种细胞和空间结构表现组织功能。文章也明确指出,当时这些三维技术还不适合直接在芯片或培养皿上开展临床试验。

混合培养与单细胞分析扩大评价范围

大量细胞系分别测试,需要更多时间和培养空间;更复杂的三维模型又常难以达到高通量所需的实验规模。供者多样性与组织复杂性因此带来两种同时存在的扩展难题。

作者介绍把多条细胞系共同培养的“cell villages”思路,并利用供者原有的遗传差异,将单细胞 RNA 或染色质可及性测序的信息对应回原供者。这样有望在同一实验中区分多个遗传背景的表达响应,用于更大范围的临床前药效和毒性研究。

大规模药物评价仍是作者提出的方向

作者希望将药效与毒性评价扩展至数百乃至数千条人源 iPSC 细胞系,并把大规模“培养皿内试验”列为后续发展方向。

来源与延伸阅读

  1. FDA Modernization Act 2.0: transitioning beyond animal models with human cells, organoids, and AI/ML-based approaches. The Journal of Clinical Investigation. 2023. doi:10.1172/jci175824 ↗