数字模型指导芯片药物实验,芯片观测改进模型,并另列拟议临床验证阶段的原创概念图。
数字模型预测与芯片观测相互反馈的概念图;临床验证另列为作者提出的后续阶段。(J&E Bio 原创)(J&E Bio)

数字模型与实体芯片提供不同信息

澳大利亚新南威尔士大学(University of New South Wales)等机构的作者在《npj Systems Biology and Applications》发表观点文章,讨论数字孪生(digital twins,DTs)与器官芯片的结合。数字孪生把生理、病史或多组学信息接入可更新的虚拟模型;器官芯片则提供可观察的实体实验环境。

人体数字模型目前多覆盖特定器官或部分功能。文章以心脏模型为例,指出参数确定、传导差异、收缩过程及简化血流仍有难题;商业化肿瘤数字孪生的公开方法资料也有限。

作者提出双向反馈来选择和改进药物实验

作者提出,芯片观测可用于检验数字模型的假设,发现偏差后修正算法或参数;数字模型则可预测值得检验的生物相互作用和治疗反应,指导下一轮芯片实验的重点。研究者在这个流程中反复比较预测与实验结果。

数字孪生可采用机器学习,也可采用规则或混合模型。无论采用哪种形式,预测都依赖输入资料的质量与适用性。作者引述肝芯片与数学模型结合的 DigiLoCS 框架,用于研究药物代谢、通透和分配。

实体模型的培养和制造仍需独立解决

芯片需要保持研究所需的细胞状态、流动和机械环境。文章列出培养液、血管结构、长时间培养、制造标准化、实时监测以及供者遗传多样性等难题。

作者设想,先以计算预测筛选候选,再用实体模型补充证据,可减少探索成本并改进研究选择。缩短开发时间、降低费用和后期临床失败率,是作者提出这一流程时预期的收益。

特应性皮炎示例分开模拟、实验和临床验证

为具体说明构想,作者选择伴有炎症和屏障受损的特应性皮炎。第一步是结合患者基因组、行为、既往治疗反应与当前皮肤状态建立数字模型,同时构建对应皮肤芯片;第二步是模拟候选治疗反应,再观察候选药物对芯片屏障及炎症指标的作用。

第三步比较模拟与实验的差异并修正模型;第四步把较有希望的治疗送入临床试验,再通过患者观察和可穿戴设备更新模型。这四步是作者提出的示例流程。

模型可信度与临床采用需要不同证据

作者强调,资料需要按可比较的标准记录并整合;缺失或质量不佳的输入可能产生错误预测,也可能放大人群偏差。模型还需提供可解释结果,并与实验观测持续比较,才能判断它在特定药物问题上的可信程度。

患者资料使用涉及隐私、同意和安全,模型维护也需要计算资源与跨学科团队。人体与体外环境的差异还涉及剂量转换。作者认为,广泛临床采用将比早期研究应用需要更长时间,并依赖技术进展和监管框架的完善。

来源与延伸阅读

  1. Bridging silicon and carbon worlds with digital twins and on-chip systems in drug discovery. npj Systems Biology and Applications. 2024. doi:10.1038/s41540-024-00476-9 ↗