先在不同来源的模型中比较药物反应
美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）、国家推进转化科学中心（National Center for Advancing Translational Sciences，NCATS）和华盛顿大学（University of Washington）团队，将去势抵抗性前列腺癌患者来源异种移植瘤在体外形成首代三维模型，并纳入少数直接由患者活检建立的类器官。研究报告对 30 个模型开展 78 种化合物的药物筛选；这些模型的来源并不相同，不能全称为直接患者活检类器官。
筛选采用多浓度梯度，在处理约 1 周后测定三维培养物活力。质控中有 2 个模型因身份验证未通过而退出后续分析；转录组与多西他赛反应整合图又使用其中 26 个模型。研究先比较模型间差异，再从多西他赛反应较弱的模型寻找分子线索。
HNF1A 与多西他赛低反应相联系
在药物库中，多西他赛显示较宽的模型反应范围。转录组和蛋白检测提示，转录因子 HNF1A（HNF1 homeobox A）在多西他赛低反应模型中更常见；同一患者不同病灶来源的模型也呈现了反应差异。HNF1A 是本研究分析出的候选解释因素，筛选关联本身不足以证明它是临床预测标志物。
为检验功能作用，研究者在原本较敏感的模型中提高 HNF1A 表达，再比较多西他赛剂量反应。处理后细胞仍能出现有丝分裂阻滞，但凋亡信号减弱，支持“药物触及细胞、死亡执行不足”这一体外机制。该实验与初始药筛属于不同的验证层次。
另一条药物线索来自凋亡通路
研究进一步发现，HNF1A 阳性模型中的 BIRC3/cIAP2 信号较高，并在相关模型中测试 cIAP2 抑制剂 LCL161。该化合物在若干 HNF1A 阳性模型显示活性；论文还用移植瘤实验观察到同一患者两个病灶来源模型对它的反应不同。体外药筛与动物验证相互补充，但不能合并为患者治疗获益。
这项工作展示了多模型药筛如何从反应差异推进到机制验证。30 个筛选模型、身份质控后的分析集和 26 个整合组学模型各有分母；作者也提出需要后续临床研究检验 HNF1A 相关指标。