预测终点须与模型用途一致
美国、欧洲、日本等地区的药监机构、企业与学术界专家在 Clinical Pharmacology & Therapeutics 发表白皮书，讨论药物致心律失常风险模型的验证。内容源于 2018 年 5 月 22 日 CiPA 讨论会及其后的专家讨论。CiPA 指综合体外致心律失常评价（Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay），将药理实验与模型解释结合，用于评价药物诱发尖端扭转型室性心动过速的风险。
第 1 项原则要求定义预测终点，并使其符合模型的具体用途。例如，用模型辅助药品风险说明时，需要明确评价的是临床尖端扭转型室性心动过速风险，以及采用哪一套药物风险分类。专家指出，当时已有多套分类体系，部分体系的药物分组并不一致，参照体系的选择会影响模型校准与评价。QT 间期延长与尖端扭转型室性心动过速属于不同预测终点，模型应分别采用相应的临床参照。
算法和实验条件共同界定模型范围
第 2 项原则要求算法清晰、可复现。对于计算模型，要交代心肌电生理模型、药物作用的转换方式、模拟方案以及风险指标；算法各环节都会影响最终分类。第 3 项原则则要求定义适用域，说明模型覆盖的实验条件和致心律失常机制。
在同一离子通道的药物比较中，实验方案应保持一致，包括记录温度、电压方案、表达体系及质量要求。作者强调，若新药主要通过模型未覆盖的机制产生风险，即使沿用相同实验方案，预测也可能不可靠。跨实验室的细胞和培养差异，同样可能改变药理数据及预测结果。
模型若由正常心肌细胞扩展到特殊人群或疾病状态，需要重新检查适用域。白皮书讨论了虚拟人群和重新调整基线模型两种方式，并指出相关参数或结构改变应有与新用途相符的验证。
对白皮书讨论的跨实验室应用，作者建议先选取一组校准药物，检查各实验室的平台能否提供模型所需的药理数据，再据本实验室结果设定风险分类阈值。完成这一步后，新药测试还应加入预先指定的对照药物，检查新数据与历史数据是否一致。
校准药物和对照药物的任务不同：前者用于实验室自身的验证及阈值校准，后者用于每次新药测试的重现性检查，因此可使用较少的药物，所需检测也可相应减少。论文以多离子通道模型说明这一分工，具体药物集合与成功标准仍由各模型的开发方案确定。
训练完成后，再开展预先设定的验证
第 4 项原则关注前瞻验证与事先规定的评价标准。CiPA 的 28 种药物被分为 12 种训练药物和 16 种验证药物。训练阶段确定模型、风险指标和分类阈值，随后固定这些内容及目标性能，再获取验证药物的数据开展评价。
这项安排用于减少验证资料影响建模选择的可能性。白皮书同时指出，当这 28 种药物的数据已经公开，后续新模型无法重现同样的数据隐藏条件，可以考虑采用新的、尚未公开的验证药物集合。模型验证完成后的修改，应按修改性质判断是否需要重做完整验证。
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风险判断需要机制解释与不确定性量化
第 5 项原则要求解释风险指标背后的药物作用机制，例如哪些离子通道作用使模型出现相应风险。机制模型还应符合既有生理与药理知识，相关检验可增加预测的可信度。
第 6 项原则要求量化不确定性。离子通道抑制参数来自实验数据，测量变异应进入模型，最终以预测的不确定性表达。白皮书至少要求处理药理测量的实验变异，并区分人群生理差异、模型结构及数值计算等其他来源。
作者建议将符合这些原则的模型结果与其他非临床及临床资料整合，用于完整的致心律失常风险评价。