微环境分型与治疗反应模型分步建立
透明细胞肾癌的免疫治疗和抗血管靶向治疗反应差异较大。BostonGene、圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）与纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）团队在 Cell Reports Medicine 整合转录组和临床资料，希望分别估计两类治疗的反应，再检查组合分层是否能提供更多信息。
用于微环境分类的是 14 个数据集中的 3,621 份透明细胞肾癌样本。研究先计算 33 组功能基因表达特征，在批次内归一化，再依据样本间的相似性聚类。这些样本用于描述肿瘤生物学；后续药物分析另选具有治疗反应和随访注释的队列及病例。
另有 193 份华盛顿大学机构队列样本参与检验，其中部分患者接受系统治疗，另有术后或转移灶切除后处于监测阶段的患者。因此，不同问题使用的临床子集需要分别看待。
2 个免疫富集亚型对药物的反应不同
研究得到 5 类微环境：免疫富集型、同时具有髓系抑制特征的免疫富集型、纤维化髓系抑制型、高血管化型和免疫荒漠型。2 个免疫富集类型都含较多免疫细胞，但纤维化、髓系抑制和其他通路特征并不相同。
在既有试验资料中，免疫富集型整体更常出现免疫联合治疗反应；兼有髓系抑制的免疫富集类型对单独靶向治疗的表现则较差。机构队列也呈相近方向，但相关亚型比较没有达到统计学显著，提示单纯分型仍不足以确定个体反应。
免疫反应评分同时包含机器学习与分子规则
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）模型采用梯度提升方法，结合免疫型相似性、程序性死亡受体 1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性死亡配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的表达，以及血管生成、增殖和细胞外基质等特征。训练先聚焦完全缓解与疾病进展两端，再检查部分缓解或疾病稳定者的评分。
评分还包含一层预先指定的分子规则：某些抗原呈递基因改变、雷帕霉素靶蛋白相关基因的激活性改变或较高肌生成相关特征，被标记为分子层面的不应答线索。这些病例被强制赋予零分，并从模型拟合中移除，最终评分由学习模型及这些分子规则共同给出。
模型随后在机构队列和其他试验资料中检验评分与反应或无进展生存的关联。部分 ICI 方案还包含抗血管药物，所得评分反映的是含 ICI 方案的整体反应，免疫单药效果仍未单独分离。
靶向治疗模型在 822 例资料中验证
酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）模型使用逻辑回归，输入巨噬细胞、血管生成和增殖 3 组表达特征。来源队列共有 240 位接受舒尼替尼的患者；其中 178 位疾病稳定者未参与拟合，完全或部分缓解者作为应答、进展者作为不应答。
独立验证汇集 822 例资料，涉及舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼和阿昔替尼等治疗。验证中应答者的评分较高，用于区分完全或部分缓解与进展的受试者工作特征曲线下面积为 0.74；不同队列中按评分分层的反应比例仍有差别。
两类模型并不能互相替代：免疫反应评分没有预测靶向治疗患者的生存，靶向评分用于免疫治疗也没有同样表现。在没有免疫治疗资料的另一肾癌队列中，免疫评分也不关联总体生存或分期。
双评分分层的治疗比较也有阴性结果
团队将两类评分组合成决策树，在既有随机试验中重新分组，再比较不同治疗方案。被模型归入偏向免疫相关方案的患者，在两个试验中接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，或阿维鲁单抗联合阿昔替尼时，无进展生存优于舒尼替尼组。
但被归入偏向 TKI 的患者中，舒尼替尼与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的中位无进展生存为 14 与 10 个月，差异 p=0.06，未达到常用显著性阈值。另一个比较的两种方案都含 TKI，没有观察到生存差异。
因此，论文提出的是待验证的治疗分层方案。原试验中的治疗有随机分配，本次决策树却是在既有数据上建立和分析，并未开展按模型分数分配患者用药的前瞻试验。
混合数据和缺少新方案资料限制推广
作者指出，模型受限于可取得的治疗及临床注释资料，尚不足以充分评价免疫单药或所有双免疫方案，也缺少部分较新的联合治疗数据。不同队列的样本、既往治疗和检测平台差异，仍会影响跨队列表现。
批次内标准化虽然减少技术差别，也可能掩盖真实生物学差异；若患者群体特征差异较大，微环境类别的可比性会下降。后续需要前瞻资料确认分层和治疗选择的实际价值。