为什么肿瘤模型需要免疫与基质成分
2024 年发表于 Nature Reviews Cancer 的综述，将肿瘤类器官的研究范围从癌细胞扩展到周围的免疫细胞和基质。作者关注免疫治疗中几个具体问题：哪些细胞参与药物作用，治疗后哪些细胞仍然存活，以及患者之间为何出现不同反应。单纯培养肿瘤上皮细胞，难以呈现这些相互作用。
综述按模型构成梳理了两条主要路径。一条先培养肿瘤类器官，再加入选定的免疫或基质细胞；另一条从患者肿瘤组织出发，尽量保留原有细胞群及空间关系。两类模型适合回答的问题、能够保持的细胞组成和筛选规模各有差异。
重建模型便于比较特定细胞的作用
在重建模型中，研究者可以把肿瘤类器官与患者自身外周血免疫细胞、肿瘤浸润淋巴细胞或 CAR-T 细胞配对，观察免疫细胞识别和杀伤肿瘤的过程。综述介绍，结直肠癌和非小细胞肺癌类器官与自体外周血细胞共培养，已被用于获取肿瘤反应性 T 细胞；这类研究也为细胞治疗候选方案的比较提供了模型。
模型还可纳入自然杀伤细胞、树突状细胞和肿瘤相关成纤维细胞。例如，加入自然杀伤细胞后可以研究抗体依赖的细胞杀伤，加入树突状细胞则有助于观察肿瘤如何改变抗原呈递细胞的状态。成纤维细胞也会通过分泌信号影响肿瘤生长和治疗反应。
这种做法便于控制加入哪类细胞、比较其贡献，并适配较大规模筛选。相应的局限来自组织解离后的重排：原来相邻的细胞可能分开，原本没有接触的细胞也可能形成新的相互作用。培养基质的力学性质同样会影响癌细胞和免疫细胞的表型。
保留组织结构的模型怎样评价免疫治疗
气液界面类器官和患者来源器官型肿瘤球状体，是综述讨论的两类原生免疫模型。前者可同时保存癌细胞、成纤维细胞及浸润免疫细胞；后者结合微流控培养，保留患者自身的淋巴细胞和髓系细胞，用于观察免疫检查点阻断后的反应。研究者关注的既有肿瘤杀伤，也有免疫细胞状态与耐受机制。
在综述引用的一项气液界面模型研究中，约 1/3 的患者来源样本在 PD-1/PD-L1 阻断后出现免疫活化及肿瘤杀伤潜能。另一项肾透明细胞癌研究发现，纳武利尤单抗的体外反应与 CD8+ T 细胞浸润有关。器官型肿瘤球状体研究发现，CDK4/6 或 TBK1 抑制可增强检查点阻断后的体外抗肿瘤反应。
保留原始组织也带来实际限制：不同取样区域的细胞组成可能不同，免疫细胞随培养时间逐渐减少，样本数量和质量会影响可开展的比较。保持复杂空间结构的模型较难进行细胞类型特异的遗传操作，也较难用于大规模筛选。
从肿瘤杀伤扩展到细胞状态和空间分析
综述将成像和单细胞分析作为理解药物反应的重要工具。活细胞三维成像可以追踪免疫细胞的移动、接触与杀伤行为；多标记成像可显示不同细胞群在组织中的位置。部分先进成像方法在原始肿瘤组织中已有应用，作者提出可进一步用于更复杂的免疫类器官。
流式或质谱流式分析用于区分细胞群和蛋白标志物，单细胞 RNA 测序用于比较转录状态；结合 T 细胞受体测序，还可追踪不同克隆。空间转录组进一步把基因表达与组织位置联系起来。这些分析有助于判断治疗影响了哪些细胞，以及不同细胞群怎样共同参与反应。
分析方式还决定能保留哪类信息。活体成像适合连续观察细胞行为，固定后的多标记成像则便于比较较多蛋白及组织结构。遗传扰动可帮助检验候选机制，但在保留完整组织、含多类细胞的模型中，特异地改变某一细胞群更困难。作者因此把测量与干预能力一并纳入模型评价。
临床预测仍需要治疗方案和患者随访的检验
综述列出的临床比较结果并不一致。一些小规模研究中，重建免疫模型未能预测联合检查点阻断的患者反应；由解离细胞重新聚集、保留多种原有免疫细胞的微型肿瘤球模型则观察到体外与临床反应的关联。作者讨论了细胞组成差异和研究样本量对这些结果的影响。
肿瘤组织片段和切片也是文中比较的研究平台。这类短期培养可保留原始微环境，用于检测免疫活化及药物作用；类器官则提供较长时间观察细胞群变化的机会。短期反应可能无法反映少量耐药细胞后来造成的复发，因此随访时间会直接影响模型验证能回答的问题。
作者提出，后续应在更大患者队列中前瞻性比较模型反应与临床结局，并纳入长期疗效、治疗前后配对样本及原发灶与转移灶的差异。跨平台比较还需要记录免疫细胞多样性、功能和维持时间；外周淋巴组织及肠道微生物等体内因素，也属于当前局部肿瘤模型覆盖有限的部分。