从脂蛋白变化推演斑块和临床事件
降脂治疗的临床获益通常需要长期试验评价。法国 Nova in silico 与临床及学术机构团队建立动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）机制模型，尝试将血脂变化与后续事件联系起来，再用已经完成的随机临床试验检验其可信度。模型针对已有 ASCVD、低密度脂蛋白胆固醇不低于 70 mg/dL 的人群，预测整体人群及部分亚组的 5 年心血管事件风险。
模型包含脂蛋白代谢、斑块生长与破裂、风险因素和治疗作用等部分。药物按照药代动力学及作用机制影响胆固醇代谢，再由斑块模型推演心肌梗死、缺血性卒中等事件。心血管死亡另有统计模型处理。作者把生物学过程转成常微分方程，实施于 jinkō 模拟平台。
研究关注他汀、依折麦布及 PCSK9 相关治疗，既检查低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等生物指标，也检查临床终点。模型的 3 项主要不良心血管事件复合终点，包含非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中和心血管死亡。
模型校准后，再用 3 项试验检验治疗预测
校准阶段先检查药物暴露、生物学反应及斑块变化，再建立虚拟人群。FOURIER 和 ORION-10 的资料用于整体人群校准；最终形成 442,615 名虚拟患者，以 135 项参数的分布及关联关系表示差异。研究根据各试验的基线特征和生物指标调整人群，再检查事件发生率和风险因素关系。
校准模型能较好重现 LDL-C 的变化。例如依洛尤单抗在 48 周的模拟平均变化为 −58.8%，原试验为 −59%。但是模型中的高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）下降，与试验观察到的上升方向相反；部分脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）变化和肾功能较低亚组的事件率也存在偏差。这些偏差在校准后仍未消除，作者在后续验证中继续检查了相应指标。
验证阶段分别采用 ORION-11、FOURIER-OLE 和 ODYSSEY-OUTCOMES，生成 10,479、16,570 和 84,046 名虚拟患者。各虚拟人群需要匹配本试验的基线资料；用于生成人群的资料与用于检验治疗预测的资料分开使用。
LDL-C 预测较接近，部分事件仍有偏差
在 ORION-11 对应模拟中，英克司兰在 48 周引起的 LDL-C 平均相对变化为 −49.7%，原试验观察为 −52.8%，落在预设的 5 个百分点容许差异内。HDL-C 的变化方向仍不一致；Lp(a) 的部分相对变化指标也没有同样接近。
在 ODYSSEY-OUTCOMES 对应模拟中，阿利西尤单抗治疗的主要不良心血管事件风险比为 0.79，95% 预测百分位区间为 0.72–0.86；原试验风险比为 0.85，95% 置信区间为 0.78–0.93。多数亚组符合研究预设标准，但基线 LDL-C 为 80–100 mg/dL 的人群和年龄小于 65 岁的亚组没有全部满足风险比标准。
心肌梗死风险是另一个偏差：模型给出 0.74 的风险比，原试验为 0.86，意味着模型估计的治疗作用更强。作者也指出，试验的复合终点包含因不稳定型心绞痛住院，模型采用的 3 项复合终点没有这一项；心肌梗死定义和入组条件还存在差异。
FOURIER-OLE 的 LDL-C 和 5 年事件变化与模型较一致，但治疗延续到 7 年时，模型预测的复合终点发生率高于观察值。这可能意味着模型低估了长期治疗获益；作者也指出，原试验中进入延长研究的患者可能存在选择差异，这同样可能影响上述比较。
可信度检验覆盖适用范围及其边界
研究还用 IMPROVE-IT 和 CANTOS 检查超出原校准及验证范围的表现。依折麦布组与安慰剂组从基线到 1 年的 LDL-C 相对变化之差，模拟为 −23.6 个百分点，原试验为 −24.0 个百分点；多项事件风险比符合研究标准。CANTOS 对照资料中的多种风险因素关系也能重现，但模型低估了吸烟和较低肾小球滤过率对事件风险的影响。
风险比的评价同时考虑原试验置信区间、模拟预测区间及区间重叠程度；模型的不确定性还来自生物学知识、方程和参数。作者通过资料追溯、专家检查、虚拟人群和预测区间管理这些问题，并据此提出后续 SIRIUS 研究用途，预测英克司兰对心血管事件的影响。