含小胶质细胞的脑类器官模型：阿尔茨海默病相关炎症与药物反应

美国研究解读2026-07-14

多细胞平面类器官便于观察神经免疫反应

美国 Stem Pharm 团队在 Cells 报道一种可诱导的阿尔茨海默病相关模型。研究把人源神经、免疫和血管相关细胞组合在平面类器官中，用外源蛋白刺激产生病理相关变化，再比较药物处理后的反应。

模型从诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）来源的神经前体细胞、内皮细胞、间充质细胞和小胶质细胞组装。神经前体进一步产生神经元与星形胶质细胞，研究在聚乙二醇水凝胶和 96 孔板上培养组织。

平面形态便于药物扩散和显微观察，并允许直接在孔内染色，省去球形组织常用的冷冻切片步骤。单细胞转录组用于辨认组织内细胞群，组织染色与培养液检测则分别观察结构、脂质和分泌变化。

研究中的神经前体、内皮与间充质细胞均为 APOE3/3 背景，小胶质细胞分别来自 APOE3/3 或 APOE4/4 供者。APOE 指基因，ApoE 指相应蛋白；团队通过外源重组蛋白比较不同刺激的作用。

模型培养约 3 周后加入重组 ApoE4 和 β-淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）。实验采用 1 μg/mL ApoE 蛋白与 5 μM Aβ，分析 24 小时急性反应和最长 7 天的持续变化；重组 ApoE3 及相应未刺激条件作为比较。

含不同小胶质细胞的类器官在 ApoE4 刺激后，都出现 IL-8 分泌和炎症相关转录变化。持续刺激伴随小胶质细胞变圆、脂质积累和神经元染色信号下降，显示外源刺激可以在多细胞组织中形成一组可检测表型。

两种小胶质细胞背景的 IL-8 反应较相似，但神经丝轻链（neurofilament light，NfL）释放不同。ApoE4 与 Aβ 联合刺激后，含 APOE3/3 小胶质细胞的类器官出现明显 NfL 增加，含 APOE4/4 小胶质细胞的体系没有同样的增幅。

作者指出，APOE4/4 体系在开始测试前的 NfL 背景水平较高，相关原因仍需进一步研究。因此，后续药物比较采用能同时表现炎症与 NfL 变化的 APOE3/3 体系，并保留小胶质细胞来源对结果的影响。

培养液中的胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）也进行了比较。其总体多组检验未达显著，部分两组 t 检验出现差异。这些测量分别观察小胶质炎症、轴突损伤与星形胶质细胞相关变化。

单细胞分析帮助定位小胶质及相邻细胞的转录变化，整体转录组与培养液多因子检测进一步比较急性和持续刺激。ApoE4 相关炎症转录和部分分泌指标可持续到第 7 天，神经功能相关基因程序则受到影响。

在 Aβ 参与的条件中，培养液 Aβ42/40 比值随时间升高，ApoE4 处理组变化更明显。24 小时还检出磷酸化 tau181 与总 tau 的比值增加。第 7 天总 tau 浓度超出标准曲线范围，因此该时间点没有给出可量化的 tau 比值。

转录数据同时显示线粒体 ATP 相关基因变化。作者将细胞能量代谢列为后续可增加的功能评价方向；本次药物比较重点使用炎症分泌、NfL、GFAP 和细胞内脂质染色。

团队选择 SB203580、姜黄素、IKK16、塞来昔布和 TAK-242 共 5 种工具化合物，并分别比较 ApoE4—Aβ 模型与 LPS—IFN-γ 炎症刺激。药物在刺激前 1 小时加入，第 3 天检测，用于评价预处理后的表型变化。

在 ApoE4—Aβ 模型中，p38 MAPK 抑制剂 SB203580 使 IL-8 降低超过 30%，并降低培养液中的 NfL 与 GFAP。细胞类型分开的成像分析还显示，小胶质细胞脂质积累减少超过 50%；星形胶质细胞未出现同样的脂质下降。

不同刺激条件的药物反应存在差别。LPS—IFN-γ 条件下部分化合物可明显降低 IL-8，在 ApoE4—Aβ 体系中反应较弱。

研究采用各 1 位 APOE3/3 与 APOE4/4 小胶质细胞供者，供者性别等背景也不同。炎症反应的相似性来自这两组细胞的具体比较，后续需加入更多遗传背景，以及合适的同基因背景对照。

药物分泌指标每条件使用 2–4 个类器官，药物脂质成像为每条件 2 个类器官。当前药物结果属于预处理和表型评价，尚未与患者用药反应配对；ApoE4 诱导炎症的详细机制也仍在研究。

作者提出继续测试脂质、线粒体及溶酶体相关干预，并发展高内涵筛选。所用水凝胶为专有配方，组学数据按受控申请提供；这些条件影响其他实验室复现模型与开展数据再分析的方式。