ALS 罗匹尼罗研究：患者来源神经元的药物反应与临床表现相关

从细胞药物筛选进入早期临床研究

2023 年 6 月，Cell Stem Cell 发表罗匹尼罗用于肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的第 1/2a 期临床研究。罗匹尼罗原为帕金森病用药，研究团队此前通过患者来源细胞的药物筛选，将其确定为 ALS 候选药。此次研究进一步比较临床结果与人源细胞中的药物反应。

研究由日本庆应义塾大学（Keio University）等团队开展。临床部分称为 ROPALS 试验，由研究者发起；与其并行的细胞研究则利用参与者来源的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC），分化得到用于 ALS 研究的脊髓运动神经元。

团队此前利用患者来源的脊髓运动神经元，从 1,232 种已在美国使用的药物中筛选候选物，并结合脑内可达性和已有安全性资料选择罗匹尼罗。此次临床研究观察安全性、耐受性和功能变化，配套细胞研究则分析同一批参与者的药物反应与潜在作用途径。

试验分为双盲期与开放延长期

机构公告记载，共有 29 名患者登记，最终 20 名散发性 ALS 患者接受研究干预，其中 13 名使用罗匹尼罗，7 名使用安慰剂。细胞研究对应这 20 名参与者。

最初 24 周采用双盲设计，分别给予候选药和安慰剂。随后进入 24 周开放延长期，两组参与者均可接受罗匹尼罗。因此，全程比较实际考察的是较早开始与较晚开始用药的两组。

双盲期两组不良事件情况相近，机构公告还报告，没有参与者因不良事件停药。研究观察了肌力、日常活动及修订版 ALS 功能评定量表（ALS Functional Rating Scale-Revised，ALSFRS-R），分别评价具体运动表现与综合功能变化。

功能量表与疾病进展终点的分阶段结果

在双盲期，部分肌力与日常活动表现得到维持，但 ALSFRS-R 的下降与安慰剂组没有差异。

包含开放延长期的分析中，较早接受罗匹尼罗的一组出现较小的量表下降。机构公告报告，全试验期的下降分别为 5.9±4.1 分与 15.6±8.8 分。

研究还报告，至死亡或达到预设疾病进展条件的复合终点，两组中位时间分别为 50.3 周与 22.4 周，相差 27.9 周。

同一批患者的细胞反应与临床反应比较

团队为全部 20 名参与者建立 iPSC，并生成脊髓运动神经元。患者来源细胞表现出神经元脆弱性，接受罗匹尼罗处理后，相关病理表现有所改善。不同患者细胞中的药物作用程度也有差异。

细胞中改善较明显的患者，在临床研究中的反应也较好。作者据此提出，患者来源神经元的药物反应可能用于预测个体治疗效果。

SREBP2 机制线索与体液标志物

参与者来源的运动神经元表达多巴胺 D2 受体。研究同时发现，罗匹尼罗的作用可能涉及 SREBP2 调控的胆固醇生物合成途径。

临床与基础研究还分析了体液中的标志物，包括脑脊液神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）和脂质过氧化相关指标。团队探索这些变化能否反映病程与药物作用。

PRO-ACT 数据比较与后续验证需求

研究另采用 ALS 临床试验开放资源（Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials，PRO-ACT）的既有患者资料进行比较，补充考察临床结果。

作者指出，本次研究样本量较小，开放延长期退出比例较高，临床结果仍需进一步验证。