计算靶点发现进入患者试验
人工智能（artificial intelligence，AI）辅助药物发现，最终仍需要通过患者试验检验候选药的作用。2025 年 6 月，Nature Medicine 发表 rentosertib 的 2a 期随机试验。这一候选药原代号为 ISM001-055，靶向 TNIK（Traf2- and Nck-interacting kinase）激酶。
论文回顾，研究团队此前借助生成式 AI 工具筛选特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）相关靶点，并将 TNIK 作为候选，进一步设计抑制剂。本文的新证据来自 IPF 患者中的安全性、药代和肺功能比较，体现了计算发现之后的临床转化阶段。
71 名患者分入 4 组观察 12 周
这项多中心、双盲、安慰剂对照研究在中国 21 个中心开展。128 名患者接受筛查，71 名入组并随机分配：30 mg 每日 1 次、30 mg 每日 2 次、60 mg 每日 1 次各 18 人，安慰剂组 17 人。部分患者继续使用尼达尼布或吡非尼酮等原有抗纤维化药物。
研究的主要目标是安全性和耐受性，主要终点为至少发生 1 次治疗期间不良事件的患者比例。用力肺活量（forced vital capacity，FVC）变化属于次要终点；研究还观察其他肺功能、咳嗽相关生活质量、步行距离及药代指标。
55 人完成了 12 周对照治疗阶段，16 人提前停止治疗。第 12 周肺功能测量另有 22 人缺失，作者按随机缺失假设进行了多重插补。试验没有按统计效能进行样本量计算，因此肺功能结果需结合早期试验设计理解。
不良事件的发生与治疗相关性分别记录
至少发生 1 次治疗期间不良事件的比例，在 30 mg 每日 1 次、30 mg 每日 2 次和 60 mg 每日 1 次组分别为 72.2%、83.3% 和 83.3%，安慰剂组为 70.6%。文中未对不良事件发生率进行组间统计检验。
研究者判断与治疗相关的不良事件比例在 3 个用药组分别为 50.0%、61.1% 和 77.8%，安慰剂组为 29.4%。治疗相关严重不良事件的人数分别为 1、2、2 人，安慰剂组为 0 人。
12 人因不良事件停药，其中 7 人涉及肝损伤或肝功能异常，这 7 人中有 4 人同时使用尼达尼布。另有 1 人因心力衰竭死亡，研究者根据其既往心血管病史等判断，与试验无关。腹泻和低钾血症也属于常见事件。作者提出，后续需要更大样本和药物相互作用研究，厘清 rentosertib 与原有抗纤维化治疗的各自影响。
60 mg 每日 1 次组出现肺功能改善信号
相对基线，第 12 周时 60 mg 每日 1 次组 FVC 平均增加 98.4 mL，95% 置信区间为 10.9–185.9 mL；安慰剂组平均减少 20.3 mL，95% 置信区间为 −116.1–75.6 mL。
另外两组的平均变化较小：30 mg 每日 1 次组为 −27.0 mL，30 mg 每日 2 次组为 +19.7 mL。探索性分组还显示，60 mg 每日 1 次组中未同时接受原有抗纤维化药物的患者，FVC 增加更明显，作者将可能的药物间影响列为后续研究问题。
其他肺功能指标及多数生活质量和体能指标的变化较小。咳嗽评分的一项模型分析提示 60 mg 每日 1 次组与安慰剂组存在差异，但整体生活质量结果仍不明确。60 mg 每日 1 次组另有 3 人发生 IPF 急性加重，安慰剂组为 1 人。
蛋白组分析寻找药物反应线索
探索性分析在血清中检测到 2,841 种蛋白，比较基线与后续时间点的变化。用药组中，部分细胞外基质及纤维化相关蛋白下降；ASPN、PTPRZ1、MMP10 和 CHAD 的变化也与 FVC 改变相关。
研究团队还借助 PandaOmics 平台查询已发表的 IPF 与健康组织表达资料，检查这些候选蛋白所对应基因的疾病关联。这些比较为后续药物反应标志物研究提供了线索，尚未形成独立验证的临床检测指标。
后续试验仍需扩大人群与观察时间
作者指出，每组样本量较小、随访只有 12 周，且参与者均来自中国，限制了长期安全性与疗效评价。未来需扩大到更多地区和不同背景患者，并延长观察，进一步研究肺功能、肝脏安全性与急性加重等结局。
Insilico Medicine 是试验申办方，部分作者为其员工，并参与设计、分析和解释。本文报告的是这一候选药从 AI 靶点发现进入患者研究后的结果；研究设计并未将 AI 与其他发现路径进行直接比较。