用同一模型跟踪早期暴露与后期功能
2026 年 10 月发表于 Molecular Psychiatry 的研究，使用人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）建立皮层类器官，考察对乙酰氨基酚对早期皮层发育的直接影响。研究共使用 6 个独立细胞株，并在同一研究框架中结合形态、细胞组成、转录与电活动测量。
研究从分化第 21 天开始暴露，持续 5 天，设置 25、50 和 100 μM 对乙酰氨基酚及溶剂对照。作者按该模型的发育对应关系，将这一阶段定位于早期皮层发育窗口；短期暴露结束后，部分指标继续随访至类器官生长数月。
结构、生长和凋亡未见明显改变
在不同处理条件下，类器官都保留了神经玫瑰花样结构及相应的细胞排列。神经祖细胞、增殖细胞和神经元标志的分布未出现显著差异。通过连续成像测得的面积变化，以及 3 个月时的大小，也未显示显著组间差异。
研究采用两种方式检查细胞凋亡：暴露结束后测量 caspase-3/7 活性，并在后续组织切片中统计活化 caspase-3 阳性细胞。对乙酰氨基酚未提高这些指标；阳性对照则能激活凋亡信号。1 个月类器官中的凋亡细胞比例在各组均低于 1%。
少量基因表达变化未伴随共表达网络改变
整体 RNA 测序的采样设计覆盖 4 种处理条件、6 个细胞株及每个条件的 2 个重复，共 48 份样本；经质量控制后开展差异表达与共表达分析。主文报告，25 μM 组未检出差异表达基因，50 μM 组为 10 个，100 μM 组为 16 个；这些基因涉及神经发生和发育相关过程。
作者进一步检查这些变化是否由单个细胞株驱动，多数差异基因在至少 60% 的细胞株中变化方向一致。不过，基因共表达网络分析未发现与任一暴露剂量显著相关的模块。少数基因的变化与整体共表达结构，是在不同层面作出的观察。
3 个月时未检出持续的细胞组成变化
单核 RNA 测序来自 2 个细胞株、4 种条件，共 8 份样本；质量控制后保留 55,665 个细胞核。研究按照每个样本的细胞比例开展比较，避免细胞核数量不同使某个样本占据过大权重。各组均形成预期的皮层相关细胞群，细胞类型比例没有显著差异。
在 3 个月时，按细胞类型及全部细胞合并开展的差异表达分析，都未检出对乙酰氨基酚相关的显著差异基因。1 个月时的免疫染色也未发现神经祖细胞增殖、祖细胞比例或神经元比例改变。早期少量转录变化未伴随这些后期组成变化。
2–4 个月时电活动未见显著差异
研究通过多电极阵列跟踪 2–4 个月类器官的自发神经活动，观察到放电频率随培养成熟升高。各药物组与对照组在放电频率、簇状放电频率和网络同步性上均未检出显著差异，电极与类器官的耦合指标也相近。
3 个月时，突触标志 Synapsin1 的斑点密度同样未见显著组间差异。Figure 6 的电活动分析涉及 5 个 iPSC 细胞株，突触分析涉及 3 个；这些检测分别采用不同的类器官子集。
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模型评价原形药物的直接作用
作者将模型的一个特点概括为：可以单独观察原形对乙酰氨基酚的作用。类器官中形成相关代谢物所需的部分酶表达较低，且没有胎盘、肝脏、血管和完整免疫系统。因此，结果适用于所测浓度和短期暴露下的直接组织反应，代谢物及全身作用需要其他研究系统回答。
作者提出，后续可考察重复或更长暴露、药物代谢物、共同用药，以及加入神经免疫等成分后的反应。