体外活性浓度需要结合体内暴露解释
美国 Inotiv 与美国国家环境卫生科学研究所（National Institute of Environmental Health Sciences，NIEHS）研究者在 Frontiers in Pharmacology 讨论体外到体内外推（in vitro to in vivo extrapolation，IVIVE）的使用门槛。文章的出发点是：体外实验中的活性浓度，还需要与体内吸收、分布、代谢和排泄联系起来，才能用于暴露比较。
生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型可以从外部暴露推算血浆和组织浓度；反向计算则寻找能让体内浓度达到某一体外活性浓度的等效剂量（equivalent administered dose，EAD）。前者帮助确定实验浓度范围，后者帮助比较体外活性与预计暴露之间的距离。
图形界面降低操作门槛，参数来源仍须保留
作者介绍综合化学环境平台（Integrated Chemical Environment，ICE）中的 PBPK 与 IVIVE 工具。平台将高通量毒代动力学软件包（high throughput toxicokinetic，httk）、化学物参数和经过整理的体外高通量筛查数据放在图形界面中，用户可以选择模型、物种、暴露途径和暴露频率，并查看参数来源及输出。
实测参数不足时，平台可以调用开放定量构效关系应用（Open (quantitative) structure–activity Relationship App，OPERA）的预测，例如内在清除率和血浆游离比例。实测值、计算预测与默认值分别保留来源，预测值还涉及模型的适用域。参数为何适用于当前化学物，仍是解释结果的一部分。
2 种化学物的体外活性接近，药代预测结果不同
案例比较十二烷基三甲基氯化铵（dodecyltrimethylammonium chloride，DTAC）与 2-氯-N-苯基乙酰胺（2-chloro-N-phenylacetamide，CNPA）。前者用于清洁等产品，后者在文中被列为对乙酰氨基酚的潜在杂质。作者选择它们，是因为结构和药代性质不同，但一组受体相关检测中的体外活性接近。
DTAC 有 21 项阳性受体相关检测，CNPA 有 28 项；半数活性浓度（half-maximal activity concentration，AC50）的中位数分别为 20.04 μM 和 29.16 μM。这些检测覆盖激素、发育及代谢相关受体，文中以这组活性相近的数据检验药代差异的影响。
在相同的重复口服模拟情景中，DTAC 的血浆最高浓度超过 CNPA 的 10 倍，肝脏浓度则约为后者的 2 倍。DTAC 的血浆浓度高于肝脏浓度，CNPA 呈相反关系。作者将这种差别与清除、组织分配及肝脏首过代谢联系起来，说明血浆和组织的比较也需要分开。
等效剂量与预计暴露水平共同影响筛查排序
以这些体外 AC50 为输入，反向外推得到 DTAC 的 EAD 中位数为 13.53 mg/kg/day，CNPA 为 271.26 mg/kg/day，相差约 20 倍。相近的体外活性，经由不同的药代过程，因而对应了不同的模型剂量。
作者还用 EAD 除以预计日暴露量，计算两者的比值。采用文中第 95 百分位暴露估计时，DTAC 与 CNPA 的比值分别为 127.69 和 377,274。这个差距同时受到等效剂量和预计接触水平影响，为进一步研究的优先顺序提供参考。
计算也依赖暴露频率。论文的案例使用特定的重复暴露安排，作者明确指出，基于最高血浆浓度的 EAD 会随暴露频率改变。换成其他暴露情景时，等效剂量及其与预计日暴露量的比值需要重新计算。
窄屏可横向滑动查看完整图表。
体内效应还需要相应的生物学依据
受体检测记录的是特定分子作用，IVIVE 将这一活性浓度换算到体内暴露背景；是否会形成持续的体内反应，还取决于相应生物过程。文章强调，需要结合检测靶点、作用机制和不良结局信息解释计算结果，通用药代模型也可能牺牲部分精度来扩大筛查范围。
文章把 IVIVE 与体外浓度选择、代谢参数解释和暴露筛查联系起来，并讨论其对药物研发资料缺口的补充作用。本例采用通用模型进行化学物筛查；用于具体药物或杂质时，参数选择和实验资料仍需与相应研究问题匹配。