综合离子通道作用与复极变化判断风险
药物对不同心脏离子通道和电活动的作用，共同影响致心律失常风险。2018 年发表于 Translational and Clinical Pharmacology 的文章 Five years of the CiPA project (2013–2018): what did we learn?，回顾了综合体外致心律失常评价（Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay，CiPA）项目启动后的 5 年工作。
此前评价重点之一是 hERG 钾通道和心电图 QT 间期。hERG 相关电流参与心肌复极，药物阻断可能带来风险；但有些药物也同时影响钙或钠内向电流，整体电活动不再能由一个通道的结果充分解释。
文章以维拉帕米、雷诺嗪等平衡多种通道作用的药物说明这一问题。其重点是区分复极变化与尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）的风险。
离子通道、计算、心肌细胞与临床心电 4 项工作
回顾把工作分为离子通道测量、计算模型、人源心肌细胞及临床心电指标 4 个部分。通道实验获取药物作用参数，计算模型将多种电流的变化合在一起，细胞实验观察较完整的电生理反应，临床数据则提供人体层面的参照。
项目选择 28 种已有风险信息的药物，并按既有资料与专家判断分为高、中、低风险类别。其中 12 种用于模型开发，另外 16 种用于验证。训练与验证分开，使模型能够接受未参与最初开发的药物检验。
计算指标依赖可靠的通道数据
计算部分根据离子通道实验参数模拟心肌动作电位。文章介绍的 qNET 指标概括一段模拟电活动中的净电荷变化，综合考虑多个电流。模型开发时也分析了参数不确定性。
回顾报告，在 16 种验证药物中，相关模型和 qNET 能够较好地区分已知风险类别。验证阶段重点使用 hERG、快钠、晚钠和 L 型钙通道的信息，因为这些通道对所研究的动作电位变化影响较大。
作者特别关注实验输入的可靠性。当时自动膜片钳测量存在实验室内及实验室间变异，验证使用的 hERG 资料仍需要手工测量。输入数据的系统差异限制了完全自动化的大规模早期筛选。
回顾还介绍了较简单的 Bnet 指标，依据复极与去极化相关通道的阻断差异比较风险。作者据此提出疑问：需要较多计算资源的模拟方法，能否比这一简单指标提供更好的风险预测？
人源心肌细胞观察整体电活动
人源干细胞衍生心肌细胞同时包含多种心脏离子通道，因此可以观察药物影响后的节律和异常电活动。CiPA 的细胞工作也围绕 28 种参照药物展开，并采用微电极和电压敏感染料等方式检测电生理变化。
这些细胞的离子通道表达量与成熟成人心肌不同。综述举例指出，较高的钙通道表达使维拉帕米在较高浓度下缩短了细胞动作电位时程，而临床研究未观察到相应的 QTc 缩短。
不同来源、供者及分化方法产生的细胞也可能有差别。因此，细胞模型需要同时描述通道状态和功能表现。把它作为多通道及计算评价的组成部分，有助于发现单一指标没有体现的效应。
JTpeak 等临床心电指标的风险参照
临床工作寻找 QT 之外的指标，其中之一是经心率校正的 JTpeak 间期。回顾介绍，基于 8 种药物的临床心电资料，相关分析尝试区分以 hERG 阻断为主的作用与同时抑制内向电流的平衡作用。
2018 年报告的分析中，维拉帕米和雷诺嗪等平衡通道阻断剂的 JTpeak 经基线及安慰剂校正后变化接近 0 或为负；单纯 hERG 阻断剂则多为正值，或随药物浓度上升而增加。当时，依据浓度关系还是设定固定阈值来判断风险，尚未达成一致。