在同一模型中培养神经、免疫与血管细胞
2025 年 5 月，Molecular Psychiatry 发表一项血管化神经免疫类器官研究。团队希望在同一人源模型中观察阿尔茨海默病的多个病理环节。研究采用健康供体来源的多能干细胞建立组织，再用散发性阿尔茨海默病患者的脑组织提取物引入疾病相关变化。
该模型包含由多能干细胞诱导的神经祖细胞、原始巨噬细胞祖细胞和血管祖细胞。共同培养后，体系逐步形成神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞及血管相关结构。小胶质细胞能够参与免疫反应，血管相关细胞的加入，使模型能够进一步研究组织环境的影响。
研究使用 4 条诱导多能干细胞系和 1 条胚胎干细胞系建立祖细胞，并借助细胞标志物确认神经、免疫和血管成分。血管相关结构出现分支和管腔样形态，周围可见 IV 型胶原基底膜及表达 PDGFRβ 的周细胞。
患者脑组织提取物诱导蛋白聚集
疾病相关材料来自经病理确认的患者颞叶组织，比较组包括溶剂对照和年龄匹配健康者的脑组织提取物。团队在暴露后不同时间观察病理变化，以比较患者与健康组织材料产生的影响。
淀粉样蛋白的抗体染色显示，疾病组在 2 周时出现明显的神经元内聚集，4 周时出现细胞外斑块样结构。健康组织提取物和溶剂对照未呈现相同的聚集变化。
团队还检测了 tau 蛋白的病理变化。磷酸化 tau 的多位点检测及相关染色显示，疾病组中出现 tau 聚集和缠结样结构。模型由此同时呈现淀粉样蛋白与 tau 两类病理特征。
小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白并增加突触修剪
疾病组中 IL-6 和 CCL2 的 mRNA 水平上升。三维重建还显示，小胶质细胞吞噬了淀粉样蛋白聚集物。
小胶质细胞还参与突触修剪。团队同时标记免疫细胞和突触后蛋白 Homer1，测量小胶质细胞内突触标记物的体积。疾病组中这一体积增加，提示小胶质细胞对突触成分的吞噬增多。
突触损失伴随神经网络活动下降
研究进一步统计突触标记及凋亡相关信号。与对照相比，疾病组的突触标记减少、活化 Caspase-3 阳性细胞增加，提示存在突触损失和细胞死亡。团队随后把类器官放到多电极阵列上继续培养，记录自发神经活动。
电生理记录显示，疾病组的放电数量、平均放电频率及突发活动减少。突触标记减少和细胞死亡增加的同时，模型的神经网络活动也有所下降。
类器官蛋白质组与患者脑组织的比较
团队在处理后 4 周进行蛋白质组比较，检测到约 5,800 种蛋白，并按预设标准识别出 87 种差异蛋白。相关变化涉及突触囊泡运输、神经退行性疾病相关通路及免疫细胞状态；其中一部分也见于公开的患者脑组织蛋白质组数据。
差异蛋白中有 76 种上调、11 种下调。作者将上调蛋白与公开患者脑组织蛋白组结果比较，其中 28 种也在临床前、轻度认知障碍或临床期患者材料中上调。GFAP、CD44 和 CD9 等变化分别与星形胶质细胞活化及疾病相关小胶质细胞状态相符。
上调蛋白富集于囊泡运输中的 SNARE 相互作用、突触囊泡循环和黏附连接等通路。下调蛋白包括 HSP90AB4P、TH、TMEM70 和 TGFBRAP1；作者同时指出，扩大蛋白质组样本量有助于检出更多变化。
仑卡奈单抗降低淀粉样蛋白负荷，血管炎症指标增加
研究进一步测试靶向淀粉样蛋白 β 的抗体仑卡奈单抗（lecanemab）。类器官处理后，淀粉样蛋白染色所占面积减少，小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白的测量值增加。作者据此将抗体处理后的负荷下降与小胶质细胞清除作用联系起来。
团队还在 APOE ε4 纯合供体来源的模型中检查血管相关变化。抗体处理后，血管免疫相关指标 VCAM-1 的 mRNA 表达进一步升高；与内皮细胞间连接有关的 VE-cadherin mRNA 表达呈下降趋势。研究以这两类指标考察药物作用下的血管炎症和细胞连接状态。
模型仍缺少部分血管病理：APOE ε3 或 ε4 纯合细胞来源的类器官均未出现脑淀粉样血管病。作者认为，现有体系尚不能完整重现抗体治疗相关的淀粉样蛋白相关影像异常；本次药物安全性观察主要集中于血管炎症和内皮连接相关的转录指标。
供体和成熟度也影响解释。性别比较只包含 1 条女性和 3 条男性 iPSC 系，淀粉样蛋白与磷酸化 tau 病理未见显著性别差异。细胞来自健康供体，且干细胞来源组织的成熟度有限；患者脑组织的取材区域、病程与个体差异也会影响疾病表型。