1 位患者的 2 个克隆与 2 个健康对照比较
英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）等团队在 PNAS 报告，使用携带 TAR DNA 结合蛋白 43（TAR DNA-binding protein 43，TDP-43）M337V 变异患者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC），分化得到含运动神经元的培养。变异组的 2 个克隆来自同一位患者，另有 2 个健康供者来源对照。
变异与对照培养的运动神经元分化效率及所测功能特征相近，便于比较疾病相关变化。以 Cont-2 为参照的蛋白分析显示，变异神经元的可溶性 TDP-43 与去污剂耐受部分均高于对照；2 个变异克隆的可溶性部分分别为对照的 3.67 和 4.54 倍，去污剂耐受部分为 1.52 和 1.67 倍，相关分析各采用 3 次独立提取。
纵向追踪显示基础存活下降
研究用自动荧光显微成像追踪单个运动神经元，记录细胞死亡时间。图 5B 汇总 3 次独立分化实验，包括 332 个对照神经元与 292 个变异神经元；变异组的累积死亡风险更高。
这一观察与蛋白分级中的异常共同构成模型表型。研究中的 2 个变异克隆提供同一患者来源的重复比较，供者层面的独立样本仍为 1 位变异患者。
LY294002 暴露后，变异培养释放更多 LDH
团队进一步比较维持神经元存活的信号通路。运动神经元前体在 96 孔板中分化 4 周后，接受 40 μM LY294002 处理 48 小时；该化合物抑制磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）。
细胞毒性通过乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）释放测量，先按每孔总 LDH 归一化，再将各细胞系未处理参照设为 100%。3 次独立实验显示，2 个变异克隆的损伤均高于健康对照，而 2 个变异克隆之间未见显著差异。
MAPK 抑制和内质网应激未产生相同的组间差异
主文还报告，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路抑制剂 U0126 和内质网应激诱导剂 tunicamycin 处理 48 小时后，变异与对照培养的损伤反应没有显著差异。不同干预的结果提示，模型的易损性与所干预的通路有关。
作者据此把 PI3K 所涉及的营养因子信号作为后续研究方向，计划比较不同神经营养因子对患者神经元存活的贡献。