在同一遗传背景下比较两类神经元
日本东京慈惠会医科大学团队建立人源 TDP-43 A382T 神经元模型，以运动神经元和感觉神经元的反应差异研究肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的细胞易感性。研究使用人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC），比较未经编辑的对照、引入正常 TDP-43 的细胞和引入 A382T 变异的细胞，尽量减少不同患者遗传背景对结果的影响。
两类神经元在培养约 60 天后，细胞形态、分化标志及 TDP-43 RNA 水平均未显示显著组间差异。TDP-43 主要位于细胞核，未见明显胞质聚集。单靠常规培养下的这些指标，研究者尚未区分出 A382T 模型的异常。
过氧化氢暴露显现运动神经元的差异
研究随后以过氧化氢施加氧化应激。在 12.5 μM、10 小时的暴露条件下，A382T 运动神经元中形成 G3BP1 应激颗粒的比例高于引入正常 TDP-43 的细胞；与未经编辑对照的比较未达到统计显著。感觉神经元的对应比较没有显著差异。
另一个实验以 25 μM 过氧化氢暴露 1.5 小时，再检测凋亡标志裂解型 caspase-3。A382T 运动神经元的标志阳性比例高于另外两组，感觉神经元未出现相同差异。图 5 的时间轴将运动神经元暴露与检测分别标在体外培养第 40 和第 45 天，将感觉神经元标在第 29 和第 34 天。两类细胞各按自己的培养时间检测，结果比较的是同类细胞中不同遗传组的差异。
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应激颗粒、凋亡标志和 RNA 剪接表现不同
过氧化氢处理后，A382T 运动神经元的 TDP-43 出现由细胞核向胞质转移的趋势，仅少数细胞出现聚集。神经突总长除以细胞数的分析没有显示显著组间差异，无论细胞是否为裂解型 caspase-3 阳性。
团队还检测了 TDP-43 调控的 RNA 剪接。PDP1 和 BCL2L 的剪接模式未显示应激诱导的功能损失，论文讨论也报告，所检测的其他隐匿外显子未见异常。模型因此呈现了特定的应激易感性，其检测结果主要集中在应激颗粒和凋亡相关标志。
药物筛选用途仍处于模型准备阶段
作者将这种细胞比较视为后续 ALS 药物筛选的模型基础，本研究没有测试候选治疗药物。较高浓度或较长时间的过氧化氢暴露会使各遗传组都发生细胞死亡；正常对照本身也对过氧化氢敏感。这使同一次实验中的遗传组对照尤为重要。
论文还报告，虽然基因组检测确认了 A382T 变异，RNA 检测未能确认相应突变序列，TDP-43 RNA 和蛋白总量也未显示显著组间差异。对该模型的解释同时受到突变表达状态及体外应激条件的限制。