3 种 SSRI 在二维与三维心脏模型中的比较
2025 年 5 月 12 日，Communications Biology 发表人源心脏模型研究。克莱姆森大学（Clemson University）等机构团队比较选择性血清素再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，考察药物对心肌细胞能量代谢及发育过程的影响。
研究设置已分化的心肌细胞、正在分化的二维心肌细胞以及三维心脏类器官。不同实验各有暴露条件和检测时间，分别回答已分化心肌细胞的功能变化、分化过程中的结构变化，以及多细胞三维环境中的组织相关变化。
部分二维实验采用人胚胎干细胞及人诱导多能干细胞两种来源。团队先比较浓度与细胞存活的关系，观察到舍曲林在这两类已分化心肌细胞中的致死浓度相对较低；后续实验则进一步测量低于明显细胞死亡条件下的功能变化。
在已分化的人胚胎干细胞来源心肌细胞中，舍曲林、帕罗西汀和氟西汀的半数致死浓度分别约为 7.5、8.9 和 33.7 微摩尔；另一种细胞来源得到相近的排序。
已分化心肌细胞的能量代谢变化
已分化心肌细胞接受与论文引用血液水平相对应的药物暴露后，5 天时出现活性氧增加及细胞能量分子 ATP 减少。短期 24 小时的 ATP 测量未呈现同样变化，表明观察时程会影响获得的结果。
氧消耗测量显示，3 种药物均降低基础及最大线粒体呼吸。储备呼吸能力仅在氟西汀组下降，与 ATP 产生相关的呼吸则在帕罗西汀和舍曲林组下降。
在这组较低水平暴露实验中，线粒体网络形态和肌节形态未出现显著变化。
心肌细胞分化过程中的结构与转录变化
在二维分化模型中，3 种 SSRI 均降低 ATP 产生及线粒体膜电位，并影响基础、最大及储备呼吸能力。较长时间的暴露还使线粒体分支变短、网络分支数减少，显示能量功能与细胞内部结构在该实验条件下同时改变。
肌节是心肌收缩相关的结构单位。成像分析显示三组的肌节排列评分降低，肌节长度则仅在帕罗西汀组明显下降。
二维模型转录组中，氟西汀、帕罗西汀和舍曲林分别对应 163、343 和 306 个差异表达基因，三组共同变化的基因为 31 个。涉及线粒体调控、氧化应激及肌节排列的表达线索，与功能和成像测量相互对应。
表达分析还提示，帕罗西汀组的 PGAM5 增加与线粒体分裂调控有关，三组中 MYH7 降低则与肌节排列变化有关。论文把这些表达关系作为机制线索。
类器官中的线粒体呼吸与细胞标志物变化
心脏类器官在分化过程中接受药物暴露。较高暴露水平下，类器官增大并停止搏动；用于后续功能检测的条件下，大小未见明显变化，但基础和最大线粒体呼吸、储备呼吸能力及 ATP 产生相关指标均下降。
帕罗西汀组的组织染色显示，内皮细胞标志物 CD31 信号增加，发育相关 WT1 信号减少；心肌肌钙蛋白 T 及 α-actinin 信号无显著变化。处理组与对照组均保留内核、外层及内胚层相关腔隙。作者提出发育及血管形成可能受影响，具体功能变化仍需进一步测量。
帕罗西汀处理后的类器官转录变化
帕罗西汀处理的三维类器官中检出 919 个差异表达基因。与肌节排列、心肌形态、线粒体结构调控以及外源物代谢有关的基因出现变化，MYH7 的降低与二维模型方向一致，研究还通过定量表达检测核对代表性基因。
具体基因中，ANKRD1、MYH7 和 MYL2 等心肌结构相关基因下调，参与外源物代谢的 CYP2J2 也下调；FGB 和 VTN 等凝血相关基因则上调。这些变化扩展了三维模型中的机制线索，论文未直接测量凝血功能。