用同一细胞来源观察供者差异
法国 PredictCan Biotechnologies 与安托万·拉卡萨涅中心（Centre Antoine Lacassagne）在 Frontiers in Toxicology 报道一种肝毒性研究平台。团队将不同供者的血清加入细胞培养体系，考察药物反应能否呈现个体间差异。
肝球状体由 HepG2 细胞、TWNT-1 肝星状细胞和 THP-1 单核细胞组成；另在插入式共培养中加入 THP-1 衍生的巨噬细胞和树突状细胞，研究免疫相关响应。各模型使用供者血清处理；细胞来源仍是相应细胞系，供者差异主要通过血清进入体系。
在人血清培养条件下，HepG2 的增殖降低，多种 CYP 代谢酶的表达升高，细胞呈现更多肝细胞样特征。团队结合这些表征安排药物实验，并观察球状体在较长培养期间的稳定性。
球状体在 384 孔低吸附板中建立，使用含 50% 人血清的培养条件。研究分别比较来自不同个体的血清，尽量保持细胞来源和其他实验条件一致，让供者相关变化更容易在浓度反应中观察。
比较 3 天短期暴露与 16 天重复给药
平台设置 3 天短期暴露和 16 天重复给药。短期实验比较药物浓度与细胞死亡，较长实验则在第 7 天和第 14 天再次给药，追踪持续暴露后才出现的损伤。
在重复性测试中，团队用 4 名供者和 3 种药物比较反应，并让 2 位操作者在不同实验中检测。总体结果呈现较好的相关性，报告的 R² 为 0.9058。这部分主要评价实验操作和相同平台内结果的稳定程度。
不同供者的反应并不一致。二甲双胍在所测条件下未引起明显细胞死亡，其他药物则可在部分供者对应的模型中出现损伤，提示统一细胞背景也能呈现血清相关的反应差别。
给药浓度按各药物最大血浆浓度 Cmax 的倍数设置，覆盖 0.01–100 倍范围。分析同时查看曲线位置和斜率，以识别不同个体模型在接近相关血药水平或更高暴露下的反应。
药物组呈现不同的肝毒性模式
团队在 50 名供者对应模型中测试对乙酰氨基酚和波生坦。前者有 5 个模型呈现敏感反应；波生坦在 10 个模型中出现浓度相关毒性，另有 1 个模型在较低浓度表现出异常反应。
另一部分分析涉及 8 种药物和总计 626 名个体资料，包括已知特异质性肝损伤药物及阴性参照。作者按具体药物比较细胞反应，再结合已有临床肝毒性分类，观察平台中的结果分布。
希美加群在两组各 80 名个体的短期实验中没有表现出明显毒性，重复给药后则出现更多肝损伤反应。这个案例说明，部分药物需要较长观察窗口，才能在模型中显现延迟性影响。
浓度反应分类与免疫细胞转录组分析
平台的算法以浓度反应曲线的半数抑制浓度、斜率等参数为输入，生成药物相关的严重程度与发生比例指标。团队将新实验与此前平台数据结合，在二维图中比较不同药物的肝毒性分布。
研究比较 3 个有毒性反应和 3 个无明显反应的模型，分别分析球状体与免疫细胞转录组。球状体中发现 31 个差异表达基因，巨噬细胞和树突状细胞中发现 172 个，涉及细胞结构、应激及免疫过程；网络分析进一步提出可研究的基因关联。
免疫机制实验采用 Transwell 分隔球状体与巨噬、树突状细胞，两者共享可溶性信号。希美加群重复给药后，免疫细胞中有 27 个上调基因被进一步用于功能富集，涉及刺激响应、细胞迁移和应激等过程。
这些转录变化为希美加群的免疫相关肝损伤提供了研究线索。培养处理和分类算法采用专有方案，论文未公开算法的详细技术资料。
3 名治疗患者的探索性比较
团队在瑞博西利治疗开始前采集 3 名乳腺癌患者的血清，建立各自对应的模型。短期暴露没有呈现明显肝毒性，16 天实验中有 1 个模型在低于相关血药浓度的条件下出现细胞死亡。
后续临床观察中，这名患者在治疗约 4 个月时发生 3 级肝毒性，另外 2 名患者未出现相同情况。模型与临床结果在这组案例中相互对应，作者据此提出扩大前瞻性队列。
目前临床比较仅含 3 名患者。作者正与临床团队合作，在更大的乳腺癌前瞻性队列中评价瑞博西利相关肝损伤预测，并计划纳入不同族群与易感人群的血清。后续还将增加肝酶释放、氧化应激和炎症因子检测，补充细胞存活结果。