
药物反应与血药浓度有不同时间过程
新西兰奥克兰大学(University of Auckland)的 Nick Holford 在 2018 年教程讨论药物反应滞后及累积效应。药物到达作用部位、与受体结合及解离,以及生理物质的合成与清除,都可能让可测量的反应滞后于血药浓度。
作者指出,理论上可以分别描述三类过程,但实际模型常只识别主要的一类滞后。分钟尺度较常与分布相关,更长延迟可能与生理变化有关。
效应室表示难以直接测得的作用部位浓度
教程引用硫喷妥钠的血浆浓度及脑电变化,展示分布滞后。由于作用部位浓度往往难以直接测得,可引入效应室,用观测到的药物效应推断该位置浓度随时间的变化。
效应室的平衡半衰期反映其与血浆之间趋向平衡的速度,应与血浆消除半衰期区分。全身平均组织浓度也不能代替某一靶组织的浓度,局部灌流和结合会改变对应时间过程。
受体解离和生理周转形成另一类延迟
地高辛的心脏效应说明,组织灌流较快也可能有较慢的效应平衡,受体结合和解离过程在其中发挥作用。
华法林示例则把药物作用与凝血因子周转联系起来:改变因子合成后,还需等待已有凝血因子逐渐清除,国际标准化比值(international normalized ratio,INR)才逐渐变化。教程中的不同效力参数改变稳态反应高度,却不改变由蛋白周转决定的到达稳态时间。
同样的药物暴露可产生不同累计反应
呋塞米示例用 S 形最大效应模型表示浓度与钠排泄速率。高浓度时反应接近上限,因此较小与较大单次输入的浓度可以明显不同,最大反应却相近;药物效应也可比血浆浓度更快消退。
累计钠排泄计算的是排泄速率–时间曲线下面积,与浓度–时间曲线下面积所表示的药物暴露不同。教程比较 12 小时内相同总量的一次输入与三次较小输入:在所示模型中,后者累计反应预测增加 50%,两种方案的累计药物浓度暴露相同。