把同一供者的临床数据与细胞反应配对
人诱导多能干细胞（iPSC）可以保留供者的遗传背景。它们分化出的心肌细胞能否重现健康人之间细微的药物反应差异，是个体化心脏安全性评价需要检验的问题。FDA 与斯坦福大学研究人员在 Clinical and Translational Science 报道一项配对研究，将临床 QT 间期变化与同一供者的细胞动作电位变化进行比较。
临床试验共入组 22 名健康受试者，采用随机交叉设计。其中 20 人接受过单独使用多非利特或莫西沙星的处理，这 2 种药物都能阻断 hERG 钾通道，延缓心脏复极。研究同时测定血浆药物浓度和心电图，以每人的浓度—QT 变化关系描述临床反应。
团队从这 20 人的外周血单个核细胞开始重编程，成功建立 17 人的 iPSC，最终获得 16 人的心肌细胞。临床与细胞的配对分析以这 16 名供者为基础，另加入 1 名先天性长 QT 综合征患者来源的细胞用于观察疾病相关表型。
用浓度—反应斜率比较个体差异
心肌细胞在 96 孔板中形成自发搏动的单层。团队使用电压敏感染料记录动作电位，测量复极达到 90% 时的动作电位时程（APD90），并校正搏动频率、基线和溶剂对照的影响。每次给药后约 30 分钟采集 20 秒的光学记录。
多非利特的细胞试验浓度为 0.5–8 nM，莫西沙星的范围为 7–200 μM。研究用混合效应模型估计各供者的浓度—动作电位延长斜率，再与临床中校正后的浓度—QT 延长斜率比较。多非利特在最高浓度附近出现反应饱和，因此斜率分析只采用 0.5–4 nM 的线性部分。
配对比较检验细胞模型能否重现同一药物在健康供者间的反应差异。
2 种药物均延长动作电位，个体排序却未对应临床
多非利特和莫西沙星都使供者来源的心肌细胞出现浓度依赖的动作电位延长。不同细胞系的反应存在差异，采用供者各自的斜率也比所有供者共用一条斜率更能解释细胞数据。
但在配对比较中，2 种药物的细胞浓度—反应斜率均未与临床 QT 斜率显著相关。没有给药时，细胞的基础动作电位时程与供者的基础 QT 间期同样没有显著相关性。研究另用 Fridericia 公式校正细胞搏动频率，结论保持一致。
16 名健康供者来源的细胞在所测浓度范围内没有出现药物诱发的心律失常样事件。长 QT 综合征患者来源的细胞则在部分处理条件下出现异常搏动。这个疾病参照表明，该体系能够显示较明显的病理表型；健康供者间较小的临床差异更难从本次细胞测量中分辨。
细胞成熟度和实验重复影响个体化预测
作者讨论了几类可能影响配对结果的因素。iPSC 心肌细胞的离子通道表达与成年心肌细胞存在差异，细胞在培养和分化中的变异也可能改变电生理特征。遗传背景得以保留，但供者在体内的表观遗传状态未必同样保留到重编程后的细胞。
细胞的基础动作电位测量比临床 QT 测量波动更大，药物处理后这种变异还会增加。本研究每个细胞系只进行一轮实验，且供者数量有限。作者建议增加独立实验轮次和供者数量，并继续改善细胞成熟度及检测标准，以提高对细微个体差异的分辨能力。