药物响应预测、标准化与规模化问题
2024 年发表于 Nature Reviews Drug Discovery 的评论 Tackling the challenges of new approach methods for predicting drug effects from model systems，讨论人源模型预测药物作用时的准确性、标准化和规模化问题。
作者将诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）、微生理系统（microphysiological systems，MPS）和计算方法放在同一研发背景中。细胞保留人类相关特征，组织环境帮助观察更复杂功能，计算方法则整合实际测量信息。
文章以心脏安全性项目的经历为核心案例，再讨论其他器官和药效研究。文章讨论怎样把体外结果与已知人体药物表现对应，哪些变异影响这种对应，以及规模扩大后会失去什么信息。
CiPA 的多通道、计算与心肌细胞评价
综合体外致心律失常评价（Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay，CiPA）用于研究药物对心脏电活动及致心律失常风险的影响。评论介绍的路线先测量多个离子通道，再将结果输入定量心肌模型，最后用 iPSC 来源心肌细胞观察可能遗漏的电生理反应。
具体风险目标是尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP），与心室复极过程有关。评论把通道影响和这个明确风险相对应。
用于模型开发与评价的 28 种药物已有不同程度的临床风险信息。它们提供训练、校准和验证参照，使新指标可以与实际风险分类比较；研究目标是区分不同风险。
评论也交代了监管应用进展：离子通道与干细胞试验已被纳入申办方评价新药致心律失常风险时可使用的综合证据。作者将这种应用与继续优化模型、统一试验方法并扩大预测能力的工作并列讨论。
多中心结果的一致性与分类偏差
评论介绍一项盲法多中心研究：10 个实验地点、2 种商业心肌细胞来源和 5 类电生理平台比较同一组药物。不同实验条件、细胞批次及设备使它能够观察研究结果是否依赖某一个地点。
多数药物在不同地点和 2 种细胞来源中得到较一致的结果，但贝普地尔和雷诺嗪等仍与预测分类存在差异。作者把这些情况视为继续寻找功能指标和完善标准化的线索。
整合药理学和电生理学资料需要较多资源，细胞分化的差异也会影响实验重复性。这些因素增加了跨实验室验证的难度。
规模化研究中的供者功能信息
少数标准细胞来源有利于重复比较，却覆盖不了人类群体的全部遗传差异。作者因此提出，模型发展需要更丰富的供者材料及样本库，让疾病与药物反应能够在多种背景中检验。
一种提高通量的办法是混合多个供者的细胞，再利用单细胞资料识别各自来源。评论指出，这类设计受到不同细胞增殖速度影响，某个来源可能在混合物中占优势，分析规模也受测量能力限制。
更重要的是，电生理等功能指标不一定能像表达信息一样按供者拆分。混合体系虽然提高了样本处理规模，却可能掩盖个体药物反应。因此，通量与可解释功能需要共同考虑。
深度学习与跨器官药物模型的应用方向
评论介绍利用深度学习分析人源心肌动作电位的方法，寻找与严重心律失常相关的信号，并研究遗传背景如何影响风险。
肝脏、肾脏、肺及其他组织也在发展药物安全性模型。评论列举的人原代肝细胞芯片，识别出曾在动物测试中显示适当治疗窗、后来却在临床出现肝毒性的药物。药效方面，LMNA 变异患者来源心肌和内皮细胞被用于寻找改善内皮功能的干预；另一个罕见神经肌肉疾病项目则利用组织芯片，为新药临床试验申请提供关键临床前资料。
作者还介绍了斯坦福心血管研究所（Stanford Cardiovascular Institute）的 iPSC 样本库，按评论发表时的数据已汇集超过 2,000 个细胞系。自动化细胞培养和分化的机器人平台，则为纳入更多供者、扩大药物测试规模提供了技术支持。