LMNA 患者内皮功能与 iPSC 模型表型
LMNA 相关扩张型心肌病通常从心肌细胞的变化进行研究，但血管内皮同样表达 LMNA。2020 年发表于 Science Translational Medicine 的研究 Clinical trial in a dish using iPSCs shows lovastatin improves endothelial dysfunction and cellular cross-talk in LMNA cardiomyopathy，将患者的内皮功能测量与人源细胞实验结果比较。
研究涉及一个四代家族，其中 8 名成员携带相同的 LMNA 移码变异，并出现程度不同的心脏异常。作者先在患者身上测量内皮功能，再从 7 名患者建立诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），获得内皮细胞。
患者来源细胞在血管网络形成和一氧化氮生成方面表现较弱。这些变化与患者的内皮功能测量方向一致，也在患者原代内皮细胞及另一组 LMNA 变异相关材料中进行比较。
遗传匹配比较确认细胞功能差异
患者之间可能有许多遗传差异，因此作者使用遗传背景匹配的细胞比较 LMNA 变异作用。纠正患者细胞中的变异后，内皮功能改善；在健康来源细胞中引入该变异，则出现相应功能缺陷。
这些内皮细胞同时表达动脉、静脉和淋巴内皮标志，其中动脉相关标志表达较高，后续功能研究主要反映这一细胞群的表现。
在流动产生的剪切力下，健康和变异纠正后的内皮细胞沿流动方向排列，并提高 KLF2 和 eNOS 表达；携带变异的细胞未出现这些正常适应，其血管网络形成和一氧化氮生成能力仍受损。
KLF2 机制分析与他汀候选药物比较
作者结合转录组与染色质可及性分析，发现变异细胞中 KLF2 相关程序下降。KLF2 是参与内皮状态调节的转录因子，与一氧化氮合成及细胞对流动的反应有关；降低它的作用也会产生部分内皮功能缺陷。
染色质分析进一步比较 KLF2 调节区域的状态。健康来源细胞中，与转录活跃有关的组蛋白标记较高；病变细胞中，与转录受抑有关的标记较高。作者用这些变化解释 KLF2 表达差异，并通过比较 KLF2 功能降低后的结果，继续检验其作用。
研究利用 ChemBank 中的候选信息，比较 16 种可能提高 KLF2 作用的化合物，其中包括 6 种他汀类药物。洛伐他汀、美伐他汀和辛伐他汀在所测表达指标中较突出，后续重点研究洛伐他汀。
洛伐他汀改善变异内皮细胞的 KLF2、一氧化氮相关表达和血管网络形成。比较中，阿托伐他汀没有表现出同样程度的改善。
2 例患者的内皮功能随访与心功能结果
随后 2 名患者接受洛伐他汀，并随访内皮功能。6 个月时，2 名患者的反应性充血指数提高；其中 1 名患者在后续 18 个月的观察中仍有改善。这一测量反映血管内皮反应。
其中 1 名患者后来接受心脏移植，作者取得其冠状动脉与内皮材料，另从随访患者取得血液来源内皮细胞。两类原代细胞的功能有所改善；离体血管另外接受洛伐他汀比较后，舒张反应也提高。
原文同时报告，患者射血分数没有改善。作者讨论已经形成的纤维化等组织变化可能限制心功能恢复。
共培养中的心肌舒张与钙信号改善
作者最后比较患者来源心肌细胞与内皮细胞之间的作用。病变心肌细胞与病变内皮细胞共同培养时，加入洛伐他汀能够改善心肌舒张和钙信号相关表现；只有药物、没有内皮细胞的比较中，没有出现相同效果。
高速成像显示，各组自发搏动频率在药物处理后均未见明显变化，主要改善体现在病变共培养中的舒张速度。钙信号比较则观察到舒张期钙水平及异常钙变化减少。
健康内皮细胞也能改善患者心肌细胞的部分功能，而单独增加病变内皮细胞不足以产生同样变化。研究据此把内皮状态视为影响心肌反应的一部分。
将共培养后的两类细胞分别进行转录组分析，研究者发现洛伐他汀提高了患者内皮细胞的 KLF2、eNOS 等基因表达；患者心肌细胞中，与收缩、钙调控及代谢有关的基因表达也升高。
在共培养内皮细胞中，研究还测得 eNOS 蛋白表达、活化相关磷酸化及一氧化氮生成增加。作者据此提出，内皮一氧化氮供给的改善可能参与心肌功能恢复。