不同突变背景的小鼠肺癌类器官
2025 年 4 月 24 日，Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 发表 Kras 驱动肺腺癌类器官研究。隆德大学（Lund University）团队从遗传背景明确的小鼠肿瘤建立体外模型，比较不同突变与药物作用的关系。
研究包含 Kras 与 Trp53 相关变化的 KP 模型，以及额外具有 Ctnnb1 变化的 KPC 模型，后者涉及 β-catenin 稳定化。团队还建立肝转移来源的 KPC-LM 及正常肺类器官，用于比较原发、转移和非肿瘤材料。
正常肺类器官作为选择性参照，与肿瘤类器官一同接受药物测试。
模型形态、培养依赖与组织学表征
KP 类器官较圆，KPC 类器官更不规则且平均直径较小，肝转移模型的形态与 KPC 接近。模型可持续传代。
不同背景对培养成分的依赖也有差别。研究比较正常与肿瘤材料的生长条件，支持最终肿瘤模型的身份判断，并通过遗传及组织学检查核对其与原肿瘤的关系。
部分模型还接受移植瘤表征，肿瘤来源材料保留成瘤能力，正常肺类器官没有同样表现。
肿瘤类器官与原组织均表达 TTF-1 和 CK7，未检出鳞癌相关 CK5。PD-L1 表达则有明显差别：KP 较高，KPC 较低，KPC-LM 接近阴性。
激酶相关药物与 DNA 甲基转移酶抑制剂单药筛选
研究先测试 26 种涉及酪氨酸激酶、MAPK 与 PI3K 通路的药物，对正常及 KP 模型进行比较。明场图像统一处理后提取类器官面积与密度，以两类特征识别不同程度的抑制，随后进一步确认候选药物。
amuvatinib、米哚妥林和司美替尼进入后续比较。三者在 KP、KPC 及 KPC-LM 中均有不同敏感性表现，KPC 在所测条件下通常比 KP 更敏感，KPC-LM 的敏感性介于 KPC 与 KP 之间。
米哚妥林的半数抑制浓度在 KP、KPC 和 KPC-LM 中分别约为 0.409、0.213 和 0.394 微摩尔。
另一组筛选比较 6 种 DNA 甲基转移酶抑制剂。地西他滨及 5-氟-2′-脱氧胞苷的抑制较强；zebularine 仅在 KPC 中产生明显生长抑制，肼屈嗪在 KP 和 KPC 中均未显示显著作用。
激酶相关筛选中，米哚妥林和司美替尼在 3 个肿瘤模型中的半数抑制浓度均处于亚微摩尔范围。DNA 甲基转移酶抑制剂中，地西他滨和 5-氟-2′-脱氧胞苷的抑制浓度也低于阿扎胞苷、RG108 及部分其他候选物，显示同一药物类别内部仍存在明显功能差别。
药物组合的协同作用、细胞周期与凋亡
团队用 Bliss 和最高单药效应（highest single agent，HSA）模型评价地西他滨组合。与米哚妥林联用时，3 个模型均呈协同；与司美替尼联用时，KP 在 Bliss 分析中仅为相加；与 amuvatinib 联用时，KP 为相加，KPC 与 KPC-LM 为协同。
米哚妥林组合在 KPC 中得到较高的最高协同得分，Bliss 和 HSA 分别为 37.6 和 46.9，KP 对应为 16.3 和 26.1，KPC-LM 为 20.4 和 23.8。作者提出 Ctnnb1 稳定化可能参与这种敏感性差别。
细胞周期分析显示，米哚妥林单独或与地西他滨组合均可诱导 G2/M 期阻滞。Annexin V/7-AAD 染色显示凋亡增加，裂解型 caspase-3 的免疫荧光结果也支持这一变化。
在 KPC 凋亡分析中，较低暴露的两药组合对应约 55% 凋亡，高暴露地西他滨单药约为 40%，米哚妥林单药较强条件超过 80%。作者仍将缺少成纤维细胞、免疫细胞和血管等微环境成分列为类器官研究的限制。
