人源帕金森病模型：炎症与溶酶体功能影响路易体样包涵体形成

人源多巴胺能神经元的路易体样包涵体模型

路易体是帕金森病的重要病理特征，其中富集 α-突触核蛋白。过去主要依赖患者病理材料观察这些结构，研究者也一直在寻找能在活细胞中追踪其形成过程的人源模型。

2024 年，麦吉尔大学（McGill University）团队在 Nature Neuroscience 报道人源多巴胺能神经元研究。团队采用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）来源的神经元，研究蛋白聚集、炎症环境与路易体样包涵体形成之间的关系。

蛋白纤维与炎症环境下的路易体样包涵体

在模型的主要比较中，α-突触核蛋白纤维与免疫刺激共同作用时，多巴胺能神经元中才出现所研究的路易体样包涵体。干扰素 γ 或白细胞介素 1β 提供的炎症信号，以及与活化小胶质细胞的共培养，均被纳入这一比较。

团队还在不同 iPSC 细胞系来源的多巴胺能神经元中观察到包涵体，比较了其中的蛋白纤维、溶酶体和线粒体等成分。

多巴胺能、皮层神经元与共培养环境

团队通过标志物、钙成像和电活动检测表征模型，并比较了多巴胺能神经元与皮层神经元。两类神经元均表现出自发电活动，但皮层神经元在相同的蛋白纤维和炎症刺激条件下未形成路易体样包涵体。

其他细胞系出现了溶酶体变化，但未形成相同的路易体样包涵体。在与星形胶质细胞共培养的比较中，星形胶质细胞较多的组形成的包涵体较少。

溶酶体功能受损促进包涵体形成

溶酶体参与细胞内物质的降解与清除。研究发现，干扰素 γ 会损害多巴胺能神经元的溶酶体功能。降低 LAMP2 表达或敲除 GBA 后，加入 α-突触核蛋白纤维也能诱导包涵体形成。

这些包涵体由膜包裹，内部可见蛋白纤维、溶酶体和线粒体等成分。研究还观察到自噬溶酶体及自噬体积聚，作者据此提出，包涵体形成可能与自噬功能异常有关。

扩展实验还考察了细胞自身产生的 α-突触核蛋白。研究比较了 SNCA 基因拷贝数不同的神经元，发现包涵体数量和磷酸化 α-突触核蛋白信号也不同。正常细胞与 SNCA 基因重复细胞形成的包涵体，在大小上的差异未达到统计学显著性。

免疫信号干预与后续治疗研究

论文还报告，阻断细胞因子作用能够抑制包涵体形成。这使研究能够在活的人源神经元中比较炎症环境下的病理变化及其对干预的反应。

麦吉尔大学的报道将免疫反应列为后续治疗研究方向。研究者计划进一步考察炎症与 α-突触核蛋白如何共同促成路易体形成，并利用人源神经元模型研究可能的干预靶点。