心肌成熟度及功能指标与药物安全性判断的关系
心肌细胞表型、测量方式与药物安全性判断的概念关系(J&E Bio 原创)(J&E Bio)

多通道作用影响药物风险判断

这篇综述讨论人多能干细胞(human pluripotent stem cells,hPSCs)来源心肌细胞如何进入药物安全性评价。作者指出,单一离子通道系统难以反映心肌细胞内多种电流的共同作用。以维拉帕米为例,药物同时影响钾电流和钙电流,单通道检测可能给出与整体心肌作用不一致的风险判断。

未成熟表型影响安全性指标

综述梳理了这些细胞与成人心肌细胞在结构、钙处理、能量代谢和电活动上的差异。例如,多能干细胞来源心肌细胞常自发搏动,而成熟成人心室肌细胞通常不自发搏动;维持静息膜电位的内向整流钾电流偏低,部分钾、钠通道电流也存在较大差异。这些差异直接关系到多通道安全性检测。

检测方式带来不同结果与限制

作者把高内涵成像、线粒体功能、电生理、钙瞬变和收缩测量作为相互补充的评价方向。高内涵成像可观察药物诱导的细胞应激、凋亡、细胞死亡及细胞器变化;线粒体检测则可帮助判断能量代谢、细胞成熟度和药物毒性。

多电极阵列(multi-electrode array,MEA)的研究报告了不同结果。综述列举了与临床风险相符的比较;另一项针对 15 种离子通道阻断剂的盲法评价中,场电位时程、搏动和早期后除极等指标未能区分具有尖端扭转型室性心动过速风险的药物与无这类风险的化合物。作者认为,需要查明这些研究之间产生差异的原因。

光学方法便于同时观察多个细胞及连续测量,但荧光染料的光毒性会限制记录时间。综述还指出,用于追踪膜电位的光学信号是间接指标,可能高估动作电位时程。

阻抗变化可用于追踪搏动和药物影响,但仍是收缩的间接指标。不同直接测力方法在样本固定、测量和报告方式上也有差别,所得力值难以直接跨方法比较。

规模化应用仍需解决细胞与测量质量

作者把生产成本、规模化后的批次一致性、心肌亚型界定和细胞成熟度列为进一步应用的障碍。已有成熟化策略能带来部分改善,仍未达到成人心肌表型;作者尚不确定能否完全达到成人表型,也提出某些用途可能无需达到这一水平。

综述提出,后续平台应把电生理、钙信号与收缩功能结合,在控制成本的同时提高检测通量。

来源与延伸阅读

  1. Cardiomyocytes from human pluripotent stem cells: From laboratory curiosity to industrial biomedical platform. Biochimica et Biophysica Acta. 2016;1863(7 Pt B):1728–1748. doi:10.1016/j.bbamcr.2015.10.014 ↗