系统比较肠道细菌对口服药物的转化
肠道微生物能够参与药物转化，但不同细菌的作用及负责这些反应的酶，长期缺少系统比较。美国耶鲁大学（Yale University）团队在 Nature 报道筛选研究，测试 76 个肠道菌种或菌株与 271 种口服药物的相互作用，并追踪具体代谢基因。
药物集合覆盖多种适应证及化学性质，初筛排除抗生素。团队采用组合混池，让每种药物出现在 4 个组成不同的池中，再分别与细菌共同培养，以液相色谱—质谱（LC–MS）比较处理前后药物水平。
筛选在 12 小时后比较药物变化，涵盖 20,596 个细菌—药物组合。176 种药物在至少一种细菌条件下达到明显下降的筛选标准：下降超过 20%，且通过多重比较校正的统计阈值。不同菌株涉及的药物数量从 11 种到 95 种不等。
无细菌、不同 pH 的培养液对照中，药物水平大多保持稳定。菌株之间的代谢差异部分对应系统发育关系，药物结构中的若干基团也与细菌转化有关，但同一基团并不能完全决定某种药物是否被转化。
质谱信号筛出候选产物，再追踪具体酶
研究不仅测量原药减少，还分析随药物处理出现的质谱信号。团队比较含药与不含药的组合池，并依据准确质量、保留时间及原药和产物的变化进行过滤，得到 868 个候选代谢物信号。
其中部分信号可对应水解、氧化还原或酰化反应。作者同时指出，有些信号可能来自药物诱导形成的细菌产物；仅凭筛选信号，还不能完成全部产物的化学结构鉴定。
为寻找负责反应的酶，团队以肠道细菌 Bacteroides thetaiotaomicron 为例，筛选其基因组片段，定位具有药物转化能力的基因。对地尔硫䓬，研究找到 BT4096，并通过单独表达、纯化酶检测及细菌基因缺失和补回，检验其脱乙酰作用。
基因缺失后，相关转化能力降低；补回基因后，转化恢复。研究还在动物中比较该酶的作用，观察到地尔硫䓬及代谢物分布改变，将单酶实验与整体药物代谢联系起来。
从单菌株扩展到多种酶与药物
团队将基因筛选扩展到多种药物和另外两类细菌。合并结果共确定 30 种参与药物转化的酶，涉及 20 种药物和 59 个候选代谢物，包含去乙酰化、还原与酰基转移等反应。
这些基因在不同细菌中的分布，有助于解释为什么同属或亲缘关系相近的细菌，仍可能表现出不同的药物代谢能力。研究用已鉴定酶的同源基因，进一步检查 76 个菌种或菌株的代谢模式。
酶和基因信息为原先按菌种观察的差异增加了具体机制。例如，一个菌种的丰度相近时，负责某种药物转化的基因丰度仍可能不同，因此菌种组成与药物代谢功能需要分别测量。
28 名供者的离体粪菌显示个体差异
研究采集 28 名健康供者的粪菌，用离体培养测试药物转化，并以定量 PCR 和宏基因组测序检测相关基因。对地尔硫䓬，原药减少及去乙酰产物形成的速度，与 BT4096 同源基因丰度相关。
这一关系未被总细菌密度或 B. thetaiotaomicron 丰度同样解释。另一些药物的离体转化也与相应酶基因有关，研究由此提出，功能基因可以补充菌群组成，帮助分析个体药物代谢差异。
供者实验测量的是培养中的药物转化及菌群基因。该部分没有同时测量供者服药后的血药浓度或疗效，因此直接结果是离体代谢能力与基因丰度的关联。
从筛选结果走向药物暴露研究
这项研究把细菌筛选、代谢物检测、具体酶验证和供者粪菌关联接在一起，为研究微生物参与药物暴露提供了可追踪指标。单菌株实验便于定位反应，粪菌培养则显示群落中的个体差异。
初筛采用体外培养和混池药物，每种药物出现于 4 个池中。论文说明多数体外实验只开展一轮，并在该轮设置所列重复；研究人员未对体外结果评估实施盲法。进一步建立人体预测，还需将离体转化与实际药物暴露资料对应。