患者活检来源模型保留肿瘤与免疫细胞
2024 年 2 月 22 日，Cell Stem Cell 在线发表加利福尼亚大学欧文分校（University of California, Irvine）与斯坦福大学（Stanford University）团队研究。作者使用 12 名滤泡性淋巴瘤患者的活检，建立包含原生肿瘤和免疫细胞的类器官。
样本覆盖初诊、观察后进展、既往治疗后复发及向更侵袭性淋巴瘤转化 4 个阶段，每类各 3 名患者。模型保留同一患者的肿瘤和免疫细胞，团队通过细胞表型、RNA 和 DNA 分析，追踪不同患者模型的组成与稳定性。
比较两种双特异性抗体的体外作用
在观察至第 21 天的培养中，模型保留了恶性 B 细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞及滤泡辅助性 T 细胞。原始样本中的树突状细胞、自然杀伤细胞和单核/巨噬细胞比例很低，因而未成为后续主要分析对象。患者之间组成不同，但同一患者模型中的主要细胞比例相对稳定。
分子分析进一步检查了培养是否改变肿瘤克隆。研究按时间比较体细胞突变、B 细胞受体克隆及基因表达，发现主要特征总体稳定，表达资料也倾向于按患者聚类。不同突变背景仍可能影响稳定性，带有 TP53 突变的模型在本组样本中相对不稳定。
作者比较 CD3:CD19 与 CD3:CD20 双特异性抗体，并同时测量肿瘤细胞减少和 T 细胞活化。在本研究的比较条件下，CD3:CD19 抗体引起的肿瘤细胞杀伤总体更强，反应幅度也因患者而异。
CD3:CD19 抗体还引起了 T 细胞活化、细胞因子释放及免疫相关基因表达变化，主要恶性 B 细胞克隆的比例随之下降。未连接成双特异性形式的单抗对照影响很小。研究用细胞组成、功能反应和分子变化共同描述杀伤过程。
免疫细胞比例、活化与肿瘤杀伤关联
综合两种抗体的结果，肿瘤杀伤与 CD4+ T 细胞活化的相关性强于与 CD8+ T 细胞活化的相关性。进一步分析显示，滤泡辅助性 T 细胞（T follicular helper cells，Tfh）的活化与肿瘤杀伤呈正相关；治疗前细胞比例与杀伤的关联则随抗体类型而异。
CD3:CD19 治疗诱导的 Tfh 活化及部分细胞因子释放总体高于 CD3:CD20，同时观察到多种免疫检查点相关基因表达升高。作者将这些变化与持续活化后可能出现的耗竭联系起来，但 Tfh 如何同时参与肿瘤支持和治疗反应，仍需进一步研究。
本次测试使用研究级双特异性抗体，尚未将类器官结果与对应患者的临床反应配对。模型也没有完整纳入循环细胞与间质组成。
作者提出，稳定培养可用于同一患者样本的多种候选治疗比较，并追踪微环境变化。后续方向包括纳入其他淋巴瘤类型和同一患者来源的间质、血液或骨髓细胞，再与临床反应进行配对验证。