治疗前患者样本与化疗响应配对
2025 年 5 月，Journal of Translational Medicine 发表患者来源食管腺癌芯片研究。团队希望建立能保留治疗前患者样本特征及间质环境的模型，分析新辅助化疗响应。该研究针对食管腺癌及相关食管胃连接部病例。
研究选择 8 名局部进展期、肿瘤可切除的患者，治疗前建立类器官和配对肿瘤相关成纤维细胞。敏感与耐药组各 4 人，依据病理肿瘤退缩程度及影像响应分组；后续直接比较药效的芯片选用其中每组 3 人的材料。
患者接受含多西他赛的三药联合化疗，多数为 FLOT，部分为 DCF。芯片研究主要重现氟尿嘧啶、奥沙利铂和多西他赛组合的药物暴露与恢复过程。
队列中的肿瘤均为 HER2 阴性、微卫星稳定型。芯片测试材料在新辅助治疗前取得，因此研究关注治疗前组织的功能性响应与后续结果之间的关系。
静态培养未能清楚区分化疗响应组
患者来源类器官保留部分原组织形态及上皮标志物，配对成纤维细胞具有相应间质标记。静态三维药敏测试中，6 个类器官只有 5 个可确定 IC50；敏感与耐药组的平均 IC50 和响应曲线下面积均未见显著差异，其中一个临床敏感样本没有重现患者响应。
研究又把类器官片段放在基质包被孔板上，便于换液和安排更接近患者的药物暴露。即便改进了处理与恢复时程，两组的存活结果仍未得到显著区分。
肿瘤上皮与配对间质的双通道模型
芯片上层为类器官来源上皮或肿瘤细胞，下层为同一患者来源成纤维细胞，两层由多孔膜分隔。流动培养下，细胞在膜两侧形成肿瘤与间质界面；表观通透性随组织形成而下降。
组织观察显示，正常食管来源芯片形成较规则的上皮层，腺癌芯片则出现多层、紊乱及腺体样突出。团队用组织学及全外显子信息比较原组织、类器官和芯片，检查关键结构和遗传特征的保留。
这种空间安排让药物可以先从间质一侧进入，再影响上皮或肿瘤区域。这一设计改变了药物进入肿瘤前所经过的组织环境，后续实验专门比较这一因素对结果的影响。
全外显子分析发现，原组织、类器官和芯片共同保留 TP53、SMAD4、KDM6A 等相关变异；部分变异仅由原组织与芯片共享。正常食管芯片则形成较规则的单层上皮，在相同给药条件下保留完整结构，死亡细胞较少。
给药路径改变了体外响应
3 个敏感和 3 个耐药患者来源芯片接受间质通道给药，随后观察停药后的组织反应。模型经历一个化疗周期，组织图像、死亡染色及出口样品共同用于分析药效。
敏感组肿瘤上皮明显减少并出现组织不连续，耐药组相对保留结构。敏感组的细胞死亡染色及上皮通道流出液 LDH 均更高；两组下层成纤维细胞在处理后仍维持。
研究还把相同药物直接从上层接触肿瘤细胞，结果不敏感模型也出现较强毒性，反而不能准确对应患者响应。这项比较支持作者关于给药路径的判断：绕过间质与界面可能改变实际暴露，使模型得到不同的敏感性结论。
细胞角蛋白 19 片段与肿瘤负荷变化的关联
团队检测治疗前患者血清及芯片流出液中的可溶性细胞角蛋白 19 片段。所选 3 名敏感患者的影像肿瘤负荷均比基线降低超过 50%；芯片治疗组相对未治疗对照的指标降幅，与配对患者的客观响应相符。图中患者响应对应 4 个化疗周期，芯片对应 1 个周期。
芯片阶段的培养与评价约需 12 天；从诊断活检到类器官和芯片建立，作者估计总计 5–6 周。当前平台通量较低，作者建议先用静态类器官进行较大规模筛选，再把候选药物送入芯片，进一步比较间质通道给药与组织响应。