按既往临床反应建立 3 组供者来源细胞
多柔比星的心毒性在不同患者间有明显差异，研究者希望在人源细胞中重现这种易感性。斯坦福大学等机构在 Nature Medicine 报道了一项患者 iPSC 心肌细胞研究，将临床既往结局与细胞药物反应相联系；模型采用人诱导多能干细胞（iPSC）分化的心肌细胞。
研究纳入 12 位女性：4 位接受过多柔比星治疗但未出现临床心毒性的乳腺癌患者，4 位治疗后发生心毒性的患者，以及 4 位未接受化疗的年龄匹配健康志愿者。前一患者组治疗后的最低左室射血分数超过 56%，心毒性组为 10%–45%。两组既往治疗剂量均为每平方米体表面积 240 mg 多柔比星或等效方案。
各组 iPSC 分化成心肌细胞后，研究采用以 0.1–10 μM 为主的多柔比星浓度范围，主要观察给药后 24 和 72 小时的变化。心肌细胞纯度超过 85%，适用于成像、活力、分子和代谢等平行检测。
临床心毒性组的细胞在较低浓度出现损伤
24 小时成像显示，多柔比星逐步增加肌节排列紊乱；曾发生心毒性患者的细胞在 0.1 μM 已出现相应变化。收缩视频也记录到随浓度升高加重的异常搏动，心毒性组的表现更明显。
72 小时处理后，心毒性组在各测试浓度的细胞活力均较低。活力降至 50% 的拟合浓度为 0.1643 μM，未发生临床心毒性组为 3.015 μM。4 株细胞各重复 3 次形成该活力曲线；膜完整性、ATP、腺苷酸激酶和乳酸脱氢酶等检测也支持损伤差异。
流式检测中，心毒性组在较高浓度的 Annexin V 与 7-AAD 双阳性细胞更多，caspase-3/7 检测同样支持凋亡增加。另一组实验发现，这些细胞的 DNA 损伤标志更强，钙瞬变衰减更慢。
氧化应激和保护化合物反应出现组间差异
多柔比星处理 24 小时后，心毒性组的活性氧（ROS）和过氧化氢信号较高，抗氧化物谷胱甘肽下降更明显。线粒体超氧信号及膜电位检测进一步将这种差异与线粒体状态联系起来。
团队还测试了 2 种干预。N-乙酰-L-半胱氨酸与多柔比星共同给药时，心毒性组的 ATP 活力指标得到改善；右雷佐生在本模型的预处理和共同给药条件下未显示相同保护，部分多柔比星浓度的毒性反而增加。
保护化合物比较为模型提供了另一类实验信息。作者把右雷佐生的结果与分离心肌细胞模型的特点联系起来，并讨论了与整体生物体药物作用环境的差异。
给药前的线粒体指标也存在差异
未加入多柔比星时，心毒性组的基础呼吸、最大呼吸及储备呼吸能力已经与另一患者组不同，ATP 水平也较低。给药后，这些细胞的线粒体呼吸下降更明显。
线粒体 DNA 与核 DNA 的相对比值在心毒性组低约 30%，并有氧化磷酸化蛋白和柠檬酸合酶检测作为补充。供者成纤维细胞和未分化 iPSC 中未发现同样的显著差异；这两类细胞的药物活力实验也没有重现心肌细胞中的临床分组差别。
转录组分析选用两患者组各 3 株细胞，比较 1 μM 多柔比星处理 24 小时前后的表达。结果涉及氧化还原、细胞损伤、肌节和钙活动等相关基因变化，为功能检测提供了分子层面的补充。
治疗后取材构成这项研究的重要条件
这项研究使用已知既往心毒性结局的供者，细胞在心肌状态下重现了组间易感性差异。作者认为该体系可用于研究潜在遗传因素、损伤机制和保护化合物。
所有患者细胞均在多柔比星治疗后采集，作者指出原始细胞可能保留治疗造成的基因组或线粒体损伤影响，并提出在治疗前建立细胞系、随后观察临床结局。当前模型还存在心肌细胞未成熟及缺少其他心脏细胞共同培养等特点。