22 位患者中有 19 位成功建立类器官
苏州大学附属第一医院(The First Affiliated Hospital of Soochow University)等团队建立膀胱癌类器官库,研究患者模型的药物反应与术后结局之间的关联。论文在 npj Precision Oncology 提前公布了已接受版本。
研究收集 22 位患者的手术组织,其中 13 位为初发病例,9 位为复发病例。19 份组织成功建立类器官,成功率为 86.4%;建立失败与肿瘤细胞量不足或污染有关。成功模型中,17 个来自肌层浸润性膀胱癌,2 个来自非肌层浸润性膀胱癌。
初代模型通常在约 1 周内形成,多数为实性或实性与囊性混合的结构。配对染色比较了组织形态、上皮相关标志、Ki67 和人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表达。3 对样本另作全基因组测序;所分析的单核苷酸变异平均共享比例为 67.5%,插入/缺失变异为 65.2%。
12 个模型完成化疗和 ADC 药物比较
19 个已建立模型中,12 个完成药筛,1 个在药筛过程中污染,6 个培养 30 天后仍没有足够模型用于检测。从取材到取得药物反应结果的中位时间为 15 天,范围为 10–25 天。
化疗比较包括吉西他滨、顺铂、表柔比星、吡柔比星,以及吉西他滨与顺铂联用。4 个模型另外测试抗体药物偶联物(antibody–drug conjugate,ADC)维迪西妥单抗,即 RC48-ADC。1 例印戒细胞癌模型还比较氟尿嘧啶与奥沙利铂、紫杉醇与顺铂等组合。
模型接入检测芯片培养 72 小时,再加药 72 小时。每种药物设置 5 档浓度、至少 2 个技术重复,并用 CellTiter-Glo 3D 检测 ATP 发光信号。研究据此绘制浓度—反应曲线,比较半数抑制浓度、曲线下面积和最高抑制率;独立样本的吉西他滨试验另用 Ki67 与裂解型 Caspase-3 染色观察增殖和凋亡相关变化。
同一种药物在不同患者模型中的反应差异明显
团队预先以半数抑制浓度低于参考人体血药峰浓度,作为体外相对敏感的探索性判断条件。吉西他滨与顺铂联用有 9/10 个模型满足这一条件;单药中,表柔比星为 9/11,吉西他滨为 7/11,顺铂为 3/10,吡柔比星为 1/5。各分母对应实际完成该药比较的模型。
第 7 位患者的模型在几种方案间呈现不同排序,吉西他滨与顺铂联用的作用较强。印戒细胞癌模型对 3 种组合均有可测抑制,吉西他滨与顺铂联用的作用最大。
4 个 ADC 模型中有 1 个表现为相对敏感
维迪西妥单抗比较包含 2 个 HER2 1+ 和 2 个 HER2 2+ 模型。其中 1 个 HER2 2+ 模型表现为相对敏感,另一个反应有限,显示同一 HER2 染色等级内仍存在药物反应差异。
这 4 位患者没有实际接受 ADC 治疗,本文的 ADC 结果来自体外药物比较。作者提出继续扩大样本,并延伸至其他靶点的 ADC;目前尚没有本队列的 ADC 治疗结局对照。
10 位患者的术后结局与模型结果作探索性对照
12 个完成药筛的模型中,有 10 位患者的实际术后方案和随访可用于配对分析。5 位接受吉西他滨膀胱灌注,2 位接受吉西他滨与顺铂全身化疗及吉西他滨灌注,1 位仅接受联用全身化疗;另外 2 位接受表柔比星灌注。中位随访为 1.19 年,范围为 0.47–1.49 年。
研究按随访中是否出现复发或进展判断术后结局,体外相对敏感/不敏感分类与这一结局在 9/10 位患者中一致。第 1 位患者的模型对吉西他滨相对敏感,但患者在接受灌注后复发,影像无进展时间为 0.82 年。
这些患者开始术后治疗时均没有可测量的残余病灶。作者指出,后续无复发还受到手术控制和疾病本身的影响;因此这项分析观察的是药物反应与术后结局的关联,尚需在可测量病灶和更统一治疗条件下继续验证。

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后续研究将扩大患者队列并验证反应阈值
本队列的 22 位患者中,12 位最终取得可用药筛结果。培养成功、模型产量、污染控制和报告时间,共同影响这一流程的临床完成率。模型还缺少完整的免疫、间质和血管环境,无法呈现患者之间的全身药物暴露差异。
作者提出扩大晚期、转移、复发和治疗后进展患者的样本,并延长随访;文中称多中心前瞻性验证正在开展。后续仍需评价体外反应阈值与患者结局的关系,并检验类器官辅助选药能否改善临床结果。