患者细胞中的药物反应促成临床试验
2020 年 11 月发表于 JAMA Neurology 的研究，报告了一项肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）多中心试验。它的药物线索来自患者诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）来源运动神经元中的高兴奋性及其药物反应。
依佐加滨（ezogabine，亦称瑞替加滨，retigabine）可激活 Kv7 钾通道。此前的患者细胞研究发现，它能降低运动神经元兴奋性，并改善部分遗传背景模型的体外存活。临床论文作者明确写道，团队据此从 iPSC 建模直接进入临床试验，用患者可测的神经电生理指标检验药物作用。
这次试验首先关注药效相关的生理变化：药物能否降低皮层与脊髓运动神经元的兴奋性，以及相关指标能否用于多中心研究。疾病进展是否减慢，是需要进一步回答的问题。
65 名参与者随机分入 3 个比较组
试验由麻省总医院（Massachusetts General Hospital）协调，在美国 12 个中心开展。研究采用随机、双盲、安慰剂对照的二期设计，共有 65 名参与者随机入组：安慰剂组 23 人、每日 600 mg 组 23 人、每日 900 mg 组 19 人，其中 55 人完成试验。
用药期为 10 周，其中第 5–8 周为全剂量阶段，主要分析比较该阶段与基线的变化。原计划入组 120 人，但由于试验药品到期，招募在 65 人时提前结束。
皮层兴奋性采用经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）测量。主要终点是短间隔皮层内抑制（short-interval intracortical inhibition，SICI）的变化；外周神经阈值追踪则提供脊髓运动轴突兴奋性相关指标。统计分析纳入各时点可用且符合质量要求的测量，部分参与者的记录不完整。
高剂量组出现与兴奋性降低一致的变化
主要终点分析中，每日 900 mg 组相对安慰剂的 SICI 倒数变化比为 1.53，95% 置信区间为 1.12–2.09，差异有统计学意义。研究将指标取倒数，使数值升高表示更强的皮层抑制。每日 600 mg 组相应比值为 1.15，未达到显著差异。
脊髓运动轴突的强度—时程常数（strength-duration time constant，SDTC）也出现变化。高剂量组相对安慰剂的变化比为 0.73，95% 置信区间为 0.60–0.87，符合轴突兴奋性降低的方向；低剂量组为 0.93，差异未显著。其他阈值追踪结果提供了进一步支持。
这里的比值比较的是两组指标从基线到全剂量阶段的变化。作者把临床轴突测量与既往患者 iPSC 运动神经元的膜片钳结果相比较，认为两者均呈现兴奋性降低的方向，为同一作用机制提供不同层次的观察。
短期内未观察到功能量表或呼吸改善
研究同时记录了 ALS 功能评分、慢肺活量和肌力。3 个组在这些临床指标上没有显著差异。作者指出，全剂量治疗只有 4 周，研究主要检验药效指标；评价疾病进展还需要更长时间的试验。
复合肌肉动作电位幅度在药物组有较少下降的数值趋势，但与安慰剂的组间比较未达到统计学显著。作者将其视为后续研究线索，没有据此确认神经保护或疾病获益。
耐受性也是后续研发需要考虑的结果。低、高剂量组分别有 7/23 人和 5/19 人永久停药，安慰剂组无人永久停药；多数停药与不良事件有关。试验报告 4 项严重不良事件，其中高剂量组的一项意识迟钝事件被判断为很可能与药物有关。
人体测量检验细胞研究提出的药物作用
这项试验支持在多中心条件下，用神经生理测量观察针对高兴奋性的药物作用。与此同时，部分参与者无法完成相应记录，入组又受到测量可行性的限制；一些指标自身变异较大，不良事件还可能影响盲法。
对于 iPSC 支持的药物研发，本研究提供了具体的转化案例：先从人源细胞识别可干预的表型，再用人体指标检查药物是否产生预期作用。兴奋性变化能否作为疾病进展的替代指标、长期调节是否改善患者结局，仍是作者提出的后续验证目标。