药效与安全性预测：AI 模型需要怎样的生物数据

从体外靶点活性推测不良事件，需要哪些信息

人工智能（artificial intelligence，AI）在药物研究中的预测能力，取决于输入数据是否包含所问问题的信息。2021 年，剑桥大学（University of Cambridge）、阿斯利康（AstraZeneca）和欧洲分子生物学实验室欧洲生物信息学研究所（European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute；EMBL-EBI）的 2 位作者在 Drug Discovery Today 发表综述，讨论药物发现中的生物数据及其标签，重点追问：哪些检测结果能帮助判断药效与安全性？

体外实验能测量化合物对某个蛋白的作用，但人体反应还受到药物暴露、代谢、其他靶点和生物系统状态影响。作者用既有分析说明这一差别：把靶点活性与游离血浆浓度联系起来，再与不良事件记录比较，仍然难以得到靶点作用与临床事件的一一对应关系。

综述中的关联图呈现出两种取舍：有些靶点—事件组合的阳性预测值较高，却只能识别发生该事件的少量药物；扩大识别范围时，假阳性又会增加。因此，靶点活性可为安全性分析提供线索，预测模型还需要纳入与具体体内结局有关的信息。

化合物优选与单个候选的定量预测需要不同数据

作者把常见计算任务分成两类。一类从大量化合物中找出值得进一步测试的候选，通常可以先使用蛋白活性等相对简单的替代指标，作定性优选；另一类要判断某个候选在特定暴露下是否有效、是否产生毒性，需要更复杂的生物学信息和定量结果。

简单检测容易积累大量数据，训练模型也较方便。但如果某项指标与目标体内结局联系较弱，仅增加该指标的数据量，未必能改善药物决策。接近体内药效和安全性的检测往往更难开展，样本较少，标签也更依赖实验条件。选择这两类资料时，需要同时核对数据数量、预测用途和目标终点。

体外到体内外推也需要按具体问题建立关系。同一体外指标在不同化合物系列中，可能受到靶点表达、转运和代谢的不同影响。作者认可针对特定实验与终点的局部外推，同时指出，把这种关系推广到所有药物和所有终点，还缺少相应的数据覆盖。

生物学标签需要保留模型、状态和检测条件

“作用于某个靶点”是常用标签，却可能省略重要差别。同一个基因对应的蛋白剪接形式、活化状态和作用位置可以不同；激动与拮抗也可能带来不同功能结果。只有靶点名称时，计算模型很难据此区分这些生物学过程。

基因表达和细胞成像包含更丰富的信息，但信息量大也带来选择问题。基因表达会随细胞系统、处理时点和暴露条件改变，图像特征则需要说明与哪一种生物效应有关。把高维检测数据转成模型输入时，保留对药研问题有意义的信号，比单纯增加特征更关键。

这些层次之间的联系还需要生物学依据。转录组可以反映基因表达，而某些功能变化发生在蛋白修饰、失活或蛋白相互作用层面。对于同一个药研终点，何种层次的信息最有解释力，需要结合问题判断；技术的可获得性与其对目标功能的解释力需要分别考虑。

病理和临床标签同样依赖背景。作者讨论病理数据时，指出需要结合暴露、所见变化的严重程度、处理组与对照组差异，以及术语是否统一来判断。即使整理的是同一器官，不同记录习惯也会影响资料之间的比较。

综述还区分可记录的实验条件差异与判读造成的噪声。前者有机会通过元数据和合适的模型处理；后者会降低学习到的关系的稳定性。细胞系在培养中发生变化的例子说明，原本视为固定的实验背景，也需要持续记录和检查。

对不良事件数据库，记录还受到患者背景、合并用药、事件频率与严重程度，以及报告偏倚影响。把药物简单标为“有某种副作用”，会压缩这些条件。作者因此要求数据使用者在解释和训练模型时保留背景，避免把记录中的关联直接当作普遍规律。

先确定药研问题，再组织数据与算法

作者用一幅分层示意图组织建模过程：先提出科学问题或假设，再生成与问题相关的数据，选择能够保留信号的数据表示，最后使用适合这些信号的分析方法。这一顺序把算法的用途与实验设计联系起来，也让每一层的不足更容易被辨认。

例如，围绕某项药效假设，可以先用探索性研究判断哪些指标包含相关信号，再扩大这些指标的数据采集。若只是选择容易培养的细胞、固定时点和方便获得的测量数据，随后寻找任意关联，模型所学到的变化可能与目标体内结局相距较远。

作者认为，数据查询、分类归档和近邻检索已有实用价值，这些工作改善了资料的组织与利用。要进一步支持药效与安全性决策，仍需按目标终点选择生物学信息，再用合适的模型加以分析，让预测结果与实际使用的问题保持一致。