成人肝细胞来源类器官：长期扩增与代谢功能研究

持续扩增时怎样保持肝细胞特征

2025 年 4 月 16 日，Nature 在线发表庆应义塾大学医学院（Keio University School of Medicine）与 JSR 团队的研究。肝细胞在体外增加数量时，常伴随代谢功能减弱和导管样状态出现；建立稳定模型需要同时解决细胞数量与功能保持的问题。

团队从冷冻保存的成人肝细胞建立类器官。原摘要指出，Wnt 与 STAT3 信号共同激活可支持长期自我更新。不同增殖信号对细胞身份的影响不同：YAP 促进增殖，同时推动细胞向胆管谱系转变；抑瘤素 M（oncostatin M，OSM）激活 STAT3 后，可在促进增殖的同时抵消这一转变，帮助维持肝细胞身份。

庆应大学的报道给出了扩增表现：研究中的类器官数量在 3—4 周内增加约 100 万倍，可持续生长 3 个月，并在存活半年后仍保留分化能力。

分化后形成胆小管并恢复多类代谢功能

扩增后的细胞经过分化，可形成细胞索和胆小管网络。研究者观察到胆汁酸通过这些小管转运，同时检测到葡萄糖、尿素、胆汁酸、胆固醇和甘油三酯等代谢产物。机构报道指出，白蛋白等物质的分泌达到与体内肝细胞相当的水平。

遗传性疾病与脂质积累提供应用实例

团队建立了鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症模型，用于研究遗传性尿素循环障碍。类器官能够接受基因编辑，使研究者可以围绕特定遗传变化检查代谢功能；原摘要把这一点列为人源肝脏疾病建模的重要用途。

研究还观察到模型自身产生并积累脂质的表现。在代谢相关脂肪性肝病的模型中，药物处理后脂质减少。庆应大学报道将其与直接从外部加入脂质的建模方式作比较，提出这种模型可为疾病机制与药物反应研究提供另一种选择。

小鼠移植结果与后续研究方向

类器官移植到免疫功能受损且肝功能异常的小鼠后，来源细胞在受体肝脏中扩增，并重建代谢分区结构。庆应大学报道同时介绍了受体肝功能的恢复。

作者讨论的近期用途包括提供更持续的人源肝细胞材料，支持肝病药物研究和毒性评价；再生治疗则仍需扩大生产规模。机构报道指出，进一步提高扩增量、加入其他类型肝细胞，是下一步工作的重要方向。