RENAsym 肾损伤机制与药物暴露整合
整合细胞氧化应激、呼吸链作用与肾内暴露，比较药物风险方向和定量偏差。
用途与模型
- 研究用途
- 评价多黏菌素 B（polymyxin B，PMB）、丙戊酸（valproate，VPA）和对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）的药物肾安全性，并定位模型改进需求。
- 模型与细胞来源
- 267 名健康虚拟受试者的肾单位、近端小管细胞、滤过和水盐功能；部分线粒体机制输入来自人肝癌细胞系 HepG2，并假定可迁移至肾。
- 方法版本
- 2026 年 RENAsym v1A：3 种药物的探索性评价
- 实验形式
- 人肾近端小管细胞与 HepG2 的氧化应激/耗氧检测，加生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）肾暴露及定量毒理计算。
材料与平台
- 机制输入
- PMB 肾细胞检测比较 24/216 小时活性氧及 1/24 小时耗氧；VPA/APAP 部分线粒体输入来自 HepG2。
- 浓度估计
- 以培养液名义浓度和预测组织分配系数估算细胞内暴露，未逐药实测细胞内浓度。
- 人群与判定
- 主体模拟中的药物暴露相同，氧化应激参数有个体差异，线粒体呼吸链抑制参数保持相同；给药后 2 天内肌酐超过基线 1.5 倍用于判定损伤。
测量指标与分析
- 肌酐时间变化
- 存活肾单位比例
- 近端小管细胞比例
- 活性氧
- 线粒体呼吸与能量
- 损伤频率及模型偏差
逐一比较 3 种药物的体外机制、肾内暴露和预测肾损伤，再分别关闭模拟中的活性氧或呼吸链抑制机制；临床参照来自本文汇总资料。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 比较 3 种药物在不同暴露情景下的预测结果，再与文中临床资料比较风险方向、频率及严重程度。
- 测试范围
- 各主体情景包含 267 名健康虚拟受试者。本研究的 PMB 和 APAP 体外检测各有 3 次重复；VPA 机制参数取自既有 HepG2 研究。
- 参照体系
- 临床肾毒性资料；不同药物和暴露情景；分别关闭活性氧或呼吸链抑制机制的模拟。
- 研究结果
- 模型预测 PMB 使全部虚拟个体发生重度损伤，明显高于临床最高约 48%；VPA 治疗相关情景中约 1.1% 的个体超过肌酐阈值；APAP 未预测出损伤，可能缺少少数敏感个体。
适用条件与研究局限
- PMB 频率和严重程度严重高估。
- 细胞内浓度由名义浓度和组织分配估算，部分线粒体输入来自 HepG2；VPA 的既有参数原先按肝内浓度建立。
- 未纳入充分的抗氧化或线粒体适应。
- 健康虚拟人群未充分覆盖慢性肾病及其他易感状态。
来源与原文
- RENAsym, a quantitative systems toxicology platform model, designed to predict drug-induced kidney injury indicates polymyxin B and valproate overdose toxicity potential while simultaneously demonstrating acetaminophen and valproate safety at therapeutic levels.原始研究 · Toxicological Sciences · 2026-05-06