帕金森病进展亚型与人细胞扰动的药物候选排序
将患者进展亚型的分子模块与人细胞系给药转录组配对，并以病历关联分析补充候选依据。
用途与模型
- 研究用途
- 为帕金森病进展亚型筛选可供进一步药效研究的再定位药物。
- 模型与细胞来源
- 帕金森病进展标志物计划（Parkinson’s Progression Markers Initiative，PPMI）的纵向轨迹与分子资料，及 Connectivity Map（CMap）中人源细胞系的药物处理转录组。
- 方法版本
- 原研究所载计算分析版本
- 实验形式
- 以轨迹嵌入与分层聚类建立 3 亚型，再用分子模块表达方向反转评价药物。
材料与平台
- 患者轨迹
- 406 名新诊断帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者，以 5 年窗口内的记录建模；历史记录不足 1 年者排除，缺失值作填补。模型另用第 1 年资料评价早期分类。
- 细胞扰动
- CMap 中 1309 种药物的已有转录组特征；基因集富集分析（GSEA）分数>3、Q<0.05。
- 病历比较
- INSIGHT 与 OneFlorida+ 病历中，同一解剖–治疗–化学分类（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）二级类别替代药为参照，采用 1∶1 匹配和逆概率加权。疾病起始点为首次诊断前推 6 个月；随访起点为候选药或替代药的起用日期，基线协变量取自疾病起始点至起用日期之间。
测量指标与分析
- 亚型分离与早期分类受试者工作特征曲线下面积（AUC）
- 药物表达反转富集分数
- 痴呆/跌倒结局风险比
分别记录分型、候选排序和病历风险比；每药 100 个模拟试验，至少 10 个平衡试验进入 Cox 分析。早期分类器的 AUC 来自五折交叉验证；病历分析报告平衡模拟试验的中位风险比，95% 置信区间用自助法估计。
研究设计与结果
临床关联研究
- 研究设计
- 以轨迹嵌入与分层聚类建立 3 亚型，再用分子模块表达方向反转评价药物。
- 测试范围
- 406 名分型患者；二甲双胍 INSIGHT 痴呆/跌倒用药组 1066/1163 人，OneFlorida+ 两结局均 740 人。
- 参照体系
- 模块表达原方向、药物扰动反转方向及病历中的同类别替代用药。
- 研究结果
- 缓慢/适中/快速亚型分别得到 49/65/207 个候选；二甲双胍在两病历库中与较低痴呆和跌倒风险相关。
适用条件与研究局限
- 细胞给药特征来自既有 CMap 资料，模型未直接测试患者神经元药效。
- 病历结局为痴呆和跌倒事件，风险比来自观察性比较。
- 早期认知障碍定义的可能快速组与长期轨迹亚型采用不同定义。
来源与原文
- Identification of Parkinson's disease PACE subtypes and repurposing treatments through integrative analyses of multimodal data原始研究 · NPJ Digital Medicine · 2024-07-09