保留相关性的肺癌化疗虚拟患者模拟
教程以非线性混合效应模型（nonlinear mixed effects，NLME）的参数分布和相关性生成虚拟患者，演示肺癌化疗试验及反应区间计算。
用途与模型
- 研究用途
- 比较含铂双药化疗与无治疗条件下的肿瘤变化，评估患者间反应差异和模拟不确定性。
- 模型与细胞来源
- 已有非小细胞肺癌肿瘤负荷模型，包含治疗敏感与不敏感细胞组分；本版本为计算教程。
- 方法版本
- 2025 年教程的肺癌模拟示例版本
- 实验形式
- 虚拟患者参数抽样与 18 周治疗/对照模拟。
材料与平台
- 模型输入
- 既有文献拟合的生长率、死亡率、治疗敏感比例及随机效应；本篇未重新采集患者数据。
- 参数相关性
- 生长率与敏感比例相关参数为 −0.64；高斯 copula 保留参数依赖关系，再通过逆累积分布转换得到所需分布。
- 计算环境
- 教程采用 MATLAB R2024a 的统计工具进行示例抽样。
测量指标与分析
- 基线归一化肿瘤直径轨迹。
- 同一虚拟患者治疗/对照的 18 周下降比例。
- 示例性直径阈值下 6、12、18 周完全缓解比例。
相关参数经 copula 和逆累积分布转换生成 10,000 组；示例不剔除患者。个体变化的 90% 区间取第 5–95 百分位；缓解比例通过每次有放回抽取 1,000 名虚拟患者、重复 100 次的自助抽样（bootstrap）估计。
研究设计与结果
方法可行性研究
- 研究设计
- 同一 10,000 名虚拟患者模拟治疗与对照；示例性完全缓解阈值为基线归一化肿瘤直径低于 0.14。
- 测试范围
- 10,000 名虚拟患者；教程肺癌示例未列明既有拟合数据的临床样本构成。
- 参照体系
- 同一参数组的无治疗对照；不同时间及方案的临床 2.2% 结果仅作可解释性参照。
- 研究结果
- 18 周归一化肿瘤直径总体中位数 1.18/0.99；逐名下降中位 16.9%（90% 区间 0.8%–76.7%）。6、12、18 周示例完全缓解比例 0.6%、1.6%、2.5%。
适用条件与研究局限
- 教程计算可行性与假设演示，尚非严格临床预测验证。
- 未将个体内残差变异加入虚拟患者参数，测量噪声用途另需考虑。
- 直径阈值基于 7 mm 检测限/5 cm 基线假设，不是本版本验证的临床终点。
来源与原文
- A Step-by-Step Workflow for Performing In Silico Clinical Trials With Nonlinear Mixed Effects Models.原始研究 · CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology · 2025-10-11