MISATO 蛋白质–配体相对亲和力预测
用 MISATO（molecular interactions are structurally optimized）整理的复合物结构及动态、电荷特征，预测同一蛋白结合不同配体时的相对亲和力。
用途与模型
- 研究用途
- 为结构导向的药物发现比较配体结合亲和力，并评价结构整理和计算特征对预测的作用。
- 模型与细胞来源
- 以蛋白质–配体复合物为输入的图神经网络（graph neural network，GNN）；在同一蛋白和同一种亲和力指标下形成配体对，预测二者亲和力之比。
- 方法版本
- 2024 年结构整理、动态适应性和电荷特征的结合预测版本
- 实验形式
- 原子类型与距离形成图结构，结合分子动力学（molecular dynamics，MD）得到的原子适应性（adaptability，即对齐后轨迹相对起始位置的平均距离）和半经验量子化学计算的配体电荷；训练目标为配体对的对数亲和力比。
材料与平台
- 结构与亲和力资料
- PDBbind 的 19443 个实验蛋白质–配体结构及相应亲和力是原始数据基础；MISATO 对其中 3930 个结构进行较大修正。
- 计算特征
- 16972 个复合物的 10 ns MD 轨迹形成动态特征；亲和力模型采用原子适应性和 GFN2-xTB 方法计算的水环境配体电荷。
- 模型与资料划分
- 按 30% 蛋白序列相似性聚类，亲和力任务的训练、验证、测试比例为 82%、9%、9%；按蛋白身份和亲和力指标配对。高质量亲和力基准作为测试集中的保留部分。
- 预测对照
- 不含 MISATO 特征的同类模型、AutoDock Vina 评分及未经整理数据库的模型。
测量指标与分析
- 同蛋白配体对的相对亲和力
- 各蛋白组的 Spearman 相关系数
- 加入动态和电荷特征后的基准变化
对每个配体对分别计算复合物表征，以对数亲和力比作为学习目标。测试时按蛋白组分别计算 Spearman 相关系数，再报告组平均；同一组内保持亲和力指标一致。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 在保留的高质量亲和力基准中比较有无 MISATO 特征，并与 Vina 及未经整理数据的模型比较；另在测试集的 6 个大结构簇中复核。
- 测试范围
- 主要基准为 5 种蛋白的 127 个配体，每个蛋白组至少 15 条记录，组内资料来自同一篇原研究。第二基准为测试集最大的 6 个蛋白结构簇。
- 参照体系
- 同类模型去除动态/电荷特征、Vina 评分和未经整理数据库；第二基准保留更混杂的来源与方法。
- 研究结果
- 主要基准的平均 Spearman 相关系数为 0.64；不含 MISATO 特征、Vina 和未经整理数据库的对应值分别为 0.50、0.51、0.50。5 个蛋白组均有改善。第二基准的绝对相关性下降，但包含 MISATO 特征的模型仍优于比较方法。
适用条件与研究局限
- 这是既有结构和亲和力资料的保留集评价，不是新药的细胞药效或临床预测验证。
- 不同亲和力测量来源与条件仍有异质性；配体对须属于同蛋白和同指标。
- 量子化学计算仅覆盖配体，MD 轨迹为较短时间尺度。
- 19443 个结构和 16972 个模拟不是最终亲和力训练或测试样本数；该任务还排除蛋白–肽复合物和不能成对的记录。
- 研究者在分组和结果判读时未采用盲法。
来源与原文
- MISATO: machine learning dataset of protein–ligand complexes for structure-based drug discovery原始研究 · Nature Computational Science · 2024-05-10