美沙酮多离子电流的人心室 QTc 模拟
以人心室机制模型整合体外多离子电流参数，研究药物诱导 QTc 延长，并与临床分组观测比较。
用途与模型
- 研究用途
- 比较美沙酮多种离子电流作用对心率校正 QT 间期的贡献。
- 模型与细胞来源
- Cardiac Safety Simulator 2.2 中的 TNNP 2004 人心室细胞与一维组织模型，纳入 IKr、IK1、L 型钙电流和钠电流的文献抑制参数。
- 方法版本
- 2026 年原文版本；2026-09-22
- 实验形式
- 文献体外通道参数→虚拟细胞动作电位→虚拟人群伪心电图，按浓度区间与公开临床资料比较。
材料与平台
- 通道输入
- 各电流的 IC50/Hill 系数取自已发表实验；温度、测量条件与缺失系数的处理按原文记录，未重测。
- 单细胞参照
- 各浓度 20 个虚拟心肌细胞；实验参照为猪心室细胞动作电位，物种不同。
- 临床比较资料
- Eap 等长期美沙酮使用者研究公开图中的浓度/QTc，参照研究共 179 人；同一资料参与模型选择和比较，不是全新的外部验证队列。
测量指标与分析
- 动作电位时程 APD90
- 各浓度组平均 QTc
- 逐一电流抑制下的 QTc 变化
对完整多电流模型与逐一电流模型分别比较，四区间完整模拟/观测平均 QTc 比为 0.985、1.012、1.007、0.989；IKr 与 IK1 均延长 QTc，L 型钙电流抑制使其缩短。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- 对照公开的猪心肌 APD90 趋势，另用目标临床资料选择人心室模型并比较浓度分组 QTc。
- 测试范围
- 0.1/1/10 微摩尔下各 20 虚拟细胞；临床公开图资料分 4 浓度区间。
- 参照体系
- 猪心肌实验动作电位，及公开临床 QTc 组均值。
- 研究结果
- 低两浓度动作电位趋势接近，10 微摩尔实验缩短而模型延长；临床四区间均值比在 0.985–1.012。
适用条件与研究局限
- 1.5% 量级为分组均值差，不是各个体误差或致心律失常预测性能。
- 模型选择与临床比较同源，不声明独立外部验证。
- 猪与人模型、高浓度及人群范围的差别限制外推。
机制研究
- 研究设计
- 完整四电流抑制与各单独电流抑制比较，其他条件不变。
- 测试范围
- 本研究虚拟人群和 4 个浓度区间。
- 参照体系
- 无电流抑制基线及各单独抑制。
- 研究结果
- IKr 与 IK1 单独作用的 QTc 差异未显著；钙电流抑制抵消部分延长，单电流模型均不能复现完整结果。
适用条件与研究局限
- 当前 TNNP 版本不含晚钠电流，且非全器官心电重建。
- 没有验证患者个体 TdP 风险。
来源与原文
- In silico modeling of methadone-related ion current effects to predict QT interval prolongation原始研究 · Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics · 2026-09-22