结合类器官药敏数据的 MET 异常肺癌 QSP 模型
把定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）信号和药代模型与 5 个患者类器官药敏配对，模拟药物组合及剂量反应。
用途与模型
- 研究用途
- 在 MET 异常非小细胞肺癌中生成候选药物组合和剂量研究假设。
- 模型与细胞来源
- MET 外显子 14 跳跃/扩增机制模型与 5 个 MET 扩增患者类器官。
- 方法版本
- 原研究正式主文
- 实验形式
- 常微分方程机制模型；96 孔板类器官药敏资料。
材料与平台
- 计算构成
- 约 130 个分子组分、69 个方程，包含 MET/EGFR/ALK/ROS1 信号及 16 种药物药代模块。模型在 MATLAB 中实现，使用质量作用定律和 Hill 函数描述相应反应。
- 类器官资料
- 每孔约 3000 个细胞，先培养 3 天，药物处理 7 天；用 CCK-8 检测细胞活力，再拟合半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）。各供者分别接受不同药物和浓度梯度测试。
- 虚拟群体
- MET 外显子 14 跳跃和扩增各 5000 虚拟个体；每场景 100 次抽样，估计客观缓解率区间。
测量指标与分析
- 信号蛋白磷酸化
- 类器官活力与 IC50
- 模拟肿瘤直径变化
- 模拟客观缓解率
先以单药及信号资料校准，再以组合与部分临床药物资料检验；5 个类器官校准个体参数，预测尚未进行真实个体给药验证。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 以细胞信号和单药资料进行参数校准，另检验部分药物组合及临床群体反应；虚拟试验每种场景重复抽样 100 次。
- 测试范围
- 约 70 组体外资料、16 种药物；个体化分析使用 5 个患者来源类器官，分别校准 5 个虚拟患者。
- 参照体系
- 部分未直接重新拟合的药物组合，以及赛沃替尼临床反应资料。
- 研究结果
- 模型可重现部分组合和群体反应；个体模型显示供者特异的药物及剂量差异。
适用条件与研究局限
- 肿瘤药物暴露采用参数估计，部分化疗作用被简化为增加细胞死亡率。
- 个体化分析仅涵盖 5 位 MET 扩增供者的类器官。
- 不同剂量的个体预测曲线未由对应患者的真实给药结果验证。