脂肪性肝病相关人群的对乙酰氨基酚原药—代谢物 PBPK/PD 模型
将原药和代谢物纳入基于生理的药代动力学（PBPK）模型，结合药效（PD）关系，比较不同生理状态下的暴露和模拟镇痛评分。
用途与模型
- 研究用途
- 比较代谢状态及肝硬化分级对对乙酰氨基酚暴露的影响。
- 模型与细胞来源
- 健康人原药/代谢物资料建立基线；软件预设肥胖、脂肪性肝病及 Child-Pugh A/B/C 生理参数。
- 方法版本
- 2025 年 GastroPlus 10.1、原药及 5 代谢物、疾病人群外推版本
- 实验形式
- GastroPlus 10.1 PBPK/PD；WebPlot Digitizer 提取曲线；R 整理临床参数。
材料与平台
- 建模资料
- 收集 2025 年 3 月前的单剂量临床资料；排除固定复方；缺少年龄或体重信息的文献采用研究设定的人口参数。
- 连接模型
- 原药与葡萄糖醛酸、硫酸、NAPQI、半胱氨酸及巯基尿酸代谢物连接；原药参数确定后逐步调整代谢物参数。
- 验证指标
- 浓度—时间曲线与峰浓度/曲线下面积；预测/实测比值 0.5–2 作为误差范围。
- 药效映射
- 镇痛评分 0–10；E0=0，EC50=1.612 μg/mL，Emax=3.898，Hill 系数 1.36。
测量指标与分析
- 原药及代谢物浓度
- 峰浓度
- 浓度—时间曲线下面积
- 清除率及分布容积
- 模拟镇痛评分
- 峰效应时间
健康基线建立后外推并与疾病文献曲线比较；体重/剂量归一化参数、真实浓度及模型镇痛评分分别分析。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 健康临床资料校准后，与 4 项含对照的疾病人群临床研究比较。
- 测试范围
- 疾病比较来自 4 项已发表研究；3 项主要报告原药，1 项另报告两种主要结合代谢物。
- 参照体系
- 预测与发表临床浓度曲线；健康/正常体重对照及各疾病分组。
- 研究结果
- 多数原药和主要代谢物参数在两倍误差范围；部分结合代谢物高估。模型显示分组暴露和峰效应时间存在差异。
适用条件与研究局限
- NAPQI 缺少绝对人体暴露量的验证资料，谷胱甘肽动态未纳入模型。
- 部分代谢物参数为近似或拟合；临床资料存在人群与采样差异。
- 药效参数来自慢性疼痛患者，MASLD 人群药效缺专门验证。
来源与原文
- Evaluation of the PK/PD Changes on MASLD‐Related Population—An Example From Simultaneous Acetaminophen Parent‐Metabolite PBPK/PD Modeling原始研究 · CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology · 2025-11-25