KDBNet 激酶结合预测与不确定性校准
以激酶口袋与药物独立三维结构预测亲和力，校准模型间的预测离散程度，并用于选择下一轮训练资料。
用途与模型
- 研究用途
- 为激酶抑制剂与靶点筛选提供结合预测和追加数据的优先次序。
- 模型与细胞来源
- Davis 的解离常数（dissociation constant，Kd）和 KIBA 整合分数分别建模，蛋白与药物三维结构输入两个图神经网络。
- 方法版本
- 2023 年公开结合数据库评价
- 实验形式
- 按新药、新蛋白、双方均新及低蛋白序列相似性分开训练和测试；默认 8 个随机初始化模型组成集成。
材料与平台
- 结构输入
- KLIFS 定义 85 残基结合口袋，取得 283 个激酶结构，281 个对应 UniProt；药物独立三维结构来自 PubChem。
- 训练与校准
- 超参数在训练资料内部选择；不确定性缩放在未用于模型训练的保留验证资料估计，亲和力点预测保持。
- 追加资料比较
- KIBA 从 1% 训练数据开始，7 轮扩充依次达到 10%、20%、30%、40%、50%、75% 和 100%，比较优先加入高不确定性数据、高亲和力数据和随机补充数据。
测量指标与分析
- 亲和力预测相关性与均方误差
- 不确定性与误差排序
- 预测区间覆盖偏差
- 主动学习样本效率
- 强结合组合找回率
分别评价点预测、不确定性排序与区间校准；在既有测量标签上回顾性模拟训练集扩充，寻找更多强结合组合和优先选择少量候选分别设定评分。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 公开结合数据库的分布外划分、结构消融、非三维基线及主动学习策略比较。
- 测试范围
- Davis 与 KIBA 的结构可用子集；另以 PDBBind 进行复合物输入基线比较。
- 参照体系
- 只用序列、二维结构或固定相似性的模型，以及随机补充数据与优先补充高亲和力数据的策略。
- 研究结果
- 三维模型改善未见对象的预测；校准降低覆盖偏差；KIBA 的回顾性主动学习约用 50% 训练数据取得接近全部数据的表现。
适用条件与研究局限
- 主动学习在已有测量标签上模拟训练数据扩充；对应回顾性数据库评价。
- 结构缺失过滤改变实际可评价范围。
- 验证终点为激酶—小分子结合亲和力；细胞药效与人体暴露属于其他评价任务。
来源与原文
- Calibrated geometric deep learning improves kinase-drug binding predictions.原始研究 · Nature Machine Intelligence · 2023-11-06