同源肝心芯片的代谢性药物相互作用测试
先在肝芯片代谢药物，再把流出液用于心脏芯片的动作电位测量，比较代谢抑制前后的心脏反应。
用途与模型
- 研究用途
- 检验 CYP3A4 抑制导致的药物暴露改变与心脏电生理效应。
- 模型与细胞来源
- WTC 健康供者 iPSC 衍生肝细胞；同遗传背景的钙报告编辑线衍生心肌细胞。
- 方法版本
- 2021 年 WTC 遗传背景、西沙必利与酮康唑功能连接版本
- 实验形式
- 独立肝、心微流控芯片，通过流出液收集与转移依次连接；PDMS 材料与 PET 多孔膜。
材料与平台
- 肝模型
- 分化第 23–25 天肝细胞；装载后恢复并以 10 μL/h 供液，白蛋白、尿素与 CYP3A4 功能检测。
- 相互作用暴露
- 肝芯片中西沙必利名义浓度 50–100 nM，伴或不伴 10 μM 酮康唑，处理 8 小时；有效浓度另按 PDMS 吸收校正。
- 心脏检测
- Williams’ E 与 Cocktail B 共同培养液；接触肝流出液 30 分钟，BeRST-1 动作电位成像。
- 浓度测量
- LC-MS/MS 定量西沙必利与 norcisapride；无细胞芯片评估材料吸收。
测量指标与分析
- 西沙必利和 norcisapride 浓度
- CYP3A4 活性
- 白蛋白和尿素分泌
- 搏动频率校正的 cAPD80/cAPD90
- 动作电位三角化指标
先在无细胞芯片校正材料吸收；代谢产物和酶活性分别定量。心脏数据与同芯片溶剂基线归一化，比较直接西沙必利、肝处理流出液及加入酮康唑后的流出液。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 用已知西沙必利—酮康唑相互作用检验肝代谢抑制及心肌电生理的先后反应。
- 测试范围
- 直接心脏浓度—反应部分至少 6 次独立实验；肝心流出液比较为 3 次实验，均为同遗传背景。
- 参照体系
- 溶剂对照、直接西沙必利给药、肝处理后的西沙必利及西沙必利加酮康唑。
- 研究结果
- 直接西沙必利 cAPD80 EC50 为 9.63 nM。单用西沙必利的肝流出液未显著延长 cAPD90；加入酮康唑后，流出液使 cAPD90 显著延长。
适用条件与研究局限
- 单一健康供者遗传背景，肝细胞部分代谢功能低于原代细胞。
- 以流出液先后转移功能连接，未采用连续循环连接。
- PDMS 吸收影响西沙必利有效浓度，须与浓度校正共同解释。
来源与原文
- Integrated Isogenic Human Induced Pluripotent Stem Cell–Based Liver and Heart Microphysiological Systems Predict Unsafe Drug–Drug Interaction原始研究 · Frontiers in Pharmacology · 2021-05-07